Ultraäänielastografian käyttö maksan sinusoiditukosoireyhtymän kehittymisen ennustamiseen

Maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä (SOS), joka tunnetaan myös nimellä veno-okklusiivinen sairaus, on hematopoieettisen kantasolusiirron (HCT) komplikaatio, johon liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. 57 000 potilasta Yhdysvalloissa ja Euroopassa joutuu HCT:hen vuosittain, ja SOS vaikuttaa jopa 15 prosenttiin näistä potilaista. SOS-patogeneesin uskotaan johtuvan maksan laskimoendoteelin vauriosta, joka johtuu ennen HCT:tä käytetystä preparatiivisesta hoito-ohjelmasta. Tämä vaurio johtaa verenkierron estymiseen maksan läpi. Patologia osoittaa kollageenin kertymistä sinusoideihin ja laskimoonteloiden fibroosia. Sairauden vakavuus ei korreloi histologisten muutosten lukumäärään ja vakavuuteen. Lievä ja kohtalainen hätätilanne voi ratkaista tukihoidolla. Vaikea hätätilanne (30 % hätätilanteesta) liittyy yleensä usean elimen vajaatoimintaan, ja sen kuolleisuus on 80 % huolimatta saatavilla olevasta ennaltaehkäisystä ja hoidosta.

SOS määritellään yleisimmin kahdella kliinisellä kriteerillä: modifioiduilla Seattlen kriteereillä ja Baltimoren kriteereillä. Muutettujen Seattlen kriteerien mukaan vähintään kahden seuraavista kriteereistä on oltava läsnä 20 päivän kuluessa HCT:stä: bilirubiini > 2mg/dl; hepatomegalia ja/tai askites; ja/tai painonnousu > 5 % peruspainon yläpuolella (6). Lasten SOS-insidenssi HCT:ssä on 20 % ja suurempi kuin aikuisilla. Kuolema tai usean elimen toimintahäiriö vaikuttaa 30-60 %:iin lapsista, joille kehittyy SOS. Yleisin vaikean SOS:n määritelmä on retrospektiivinen, nimittäin kuolema hätätilanteeseen liittyvistä syistä tai jatkuva usean elimen toimintahäiriö 100 päivää HCT:n jälkeen. Euroopan veri- ja luuytimensiirtoyhdistys on kuitenkin ehdottanut uusia mahdollisia SOS-diagnoosia ja -luokitusjärjestelmiä, joista voisi tulla hoidon standardi, koska se voidaan suorittaa tulevaisuuteen ja siten ohjata hoitoa.

Defibrotidi on sian suolesta peräisin oleva DNA-johdannainen, joka suojaa ja korjaa endoteelisoluja. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että defibrotidi vähensi monielinten vajaatoiminnan ja SOS-kuolemien ilmaantuvuutta. Tärkein varoitus on, että hoito on aloitettava hyvin lähellä kliinisen diagnoosin ajankohtaa käyttäen Baltimoren kriteerejä, jotta se olisi tehokas (14). Tutkimus osoitti, että 31/33 (94 %) potilaasta SOS oli täydellinen remissio, kun niitä hoidettiin defibrotidilla < 3 päivää diagnoosin jälkeen, kun taas vain 3/12 (25 %) potilaalla oli täydellinen remissio, kun niitä hoidettiin > 3 päivää diagnoosin jälkeen. Universaali ennaltaehkäisy on kuitenkin vaikeaa korkeiden lääkekustannusten vuoksi (155 000 dollaria 21 päivän kurssilta). On kriittinen tarve varhaiselle ja tehokkaalle SOS-diagnostiselle testille, jonka avulla voidaan tunnistaa potilaat, jotka hyötyisivät defibrotidihoidosta.

Useat aikuisten ja lasten prospektiiviset tutkimukset ovat arvioineet harmaasävy- ja Doppler-ultraäänitutkimuksen (US) tehokkuutta SOS-diagnoosissa ja päätyneet siihen, että kliiniset kriteerit ovat parempia kuin SOS-diagnoosin yhdysvaltalaiset kriteerit. Pääsyy tähän johtopäätökseen on se, että perinteinen uä pystyy diagnosoimaan SOS:n vasta kliinisen diagnoosin jälkeen. Tämä tutkimus on johtanut useisiin viimeaikaisiin ohjeisiin, joissa suositellaan Yhdysvaltoja vain kliinisen diagnoosin vahvistamiseen tai taudin etenemisen seuraamiseen, ei ensisijaiseen diagnoosiin. Ultraäänileikkausaaltoelalastografian (SWE) on osoitettu diagnosoivan tehokkaasti passiivista maksan tukkoisuutta. Fontanin fysiologia on parhaiten tutkittu esimerkki. SWE-arvot nousivat huomattavasti Fontan-operaation jälkeen. Tämä leikkaus yhdistää maksan laskimoverenkierron keuhkovaltimoihin altistaen maksan lisääntyneelle vastustuskyvylle keuhkoverenkierrosta, mikä lisää maksan laskimotukoksia. Lisäksi Fontan-tutkimusten vaikutuskoot ovat suuria verrattuna maksafibroositutkimusten vaikutuskokoihin. Fontanin fysiologian ja SOS-fysiologian välinen yhteinen lanka maksan laskimoiden tukkoisuudesta sai meidät olettamaan, että SWE:stä voisi olla hyötyä SOS-diagnoosissa. Lisäksi alustavat SWE-tutkimukset aikuisilla osoittivat, että se saattaa olla hyödyllinen SOS-tilanteessa.

Tämän tutkimuksen tutkijat suorittivat äskettäin yhden paikan prospektiivisen kohorttitutkimuksen, johon osallistui 25 potilasta, jotka saivat myeloablatiivista HCT-potilasta joulukuusta 2015 kesäkuuhun 2017. Tutkijat havaitsivat lisääntyneen nopeuden kaikilla potilailla, joille kehittyi SOS. US SWE-nopeusarvot eivät osoittaneet eroa esikäsittelyn US SWE:n mediaaninopeuden välillä SOS-ryhmässä (1,24 + 0,09 m/s) ja ei-SOS-ryhmässä (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). Päivään +5 mennessä potilailla, joilla oli SOS, US SWE-nopeudet nousivat merkitsevästi 0,25 + 0,21 m/s lähtötasosta verrattuna 0,02 + 0,18 m/s potilaisiin, joilla ei ollut SOS:ää lähtötasosta (p = 0,02). Päivään +14 mennessä potilailla, joilla oli SOS, US SWE-nopeudet nousivat merkitsevästi 0,91 + 1,14 m/s lähtötasosta verrattuna 0,03 + 0,23 m/s potilaisiin, joilla ei ollut SOS:ää lähtötasosta (0,01). Nämä arvot ovat sekä kliinisesti että tilastollisesti merkittäviä, mikä osoittaa, että SOS-potilailla on merkittävästi lisääntynyt maksan jäykkyys US SWE:n mittaamana verrattuna potilaisiin, joilla ei ole SOS. Lisäksi SWE-muutokset tapahtuivat keskimäärin 9–11 päivää ennen kuin kliiniset diagnostiset kriteerit muuttuivat positiivisiksi. Tämän testin herkkyys ja spesifisyys olivat 60-80 % ja 67-93 % pienessä 25 potilaan kohortissamme käytetystä kynnysarvosta ja testin ajoituksesta riippuen.

Tiedonkeruumenettelyt: Potilasta huolehtiva HCT-lääkäri tunnistaa tutkimukseen osallistuvat henkilöt, ja heidät tunnistetaan mahdolliseksi kandidaatiksi tutkimukseen. Tutkimusryhmän jäsen pyytää koehenkilöiltä suostumuksen ennen hoito-ohjelman aloittamista. Suostuneilla koehenkilöillä on demografiset, laboratorio- ja kliiniset tiedot, jotka on kerätty kaaviosta kullakin ultraääniajankohdalla.

Suostuneilla koehenkilöillä on US SWE kahden viikon sisällä ennen hoito-ohjelman aloittamista ja seuraavina ajankohtana sairauden kulun perusteella:

1. Kaikki potilaat: Potilaille tehdään ultraäänielastografia kahden viikon sisällä ennen hoitoon tuloa JA kahdesti viikossa päivään +30 tai kotiutukseen sen mukaan, kumpi tulee ensin.

   Potilaille, jotka ovat edelleen sairaalahoidossa päivän +30 jälkeen ja joilla ei ole kliinistä epäilyä SOS/VOD:sta, tehdään ultraäänielastografia 30 päivän välein (päivä +60 ja päivä +90) kotiuttamiseen saakka.

2. Myöhään alkava SOS/VOD SAATAVANA (PÄIVÄN JÄLKEEN +30): Potilaille tehdään ultraäänielastografia kahdesti viikossa SOS/VOD-hoidon aikana. Jos potilas otetaan vielä hoitoon hoidon päätyttyä, potilaalle tehdään ultraäänielastografia kerran 30 päivässä +100 päivään tai kotiutetaan sen mukaan, kumpi tulee ensin.
3. Myöhään alkava SOS/VOD avohoidossa (PÄIVÄ +30 - PÄIVÄ + 100): potilaille tehdään ultraäänielastografia kerran viikossa SOS/VOD-hoidon aikana