Wykorzystanie elastografii ultradźwiękowej do przewidywania rozwoju zespołu niedrożności zatok wątrobowych

Zespół niedrożności zatok wątrobowych (SOS), znany również jako choroba zarostowa żył, jest powikłaniem przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HCT), które wiąże się z wysoką chorobowością i śmiertelnością. Rocznie HCT poddaje się 57 000 pacjentów w Stanach Zjednoczonych i Europie, a SOS dotyka do 15% tych pacjentów. Uważa się, że patogeneza SOS jest spowodowana uszkodzeniem śródbłonka żył wątrobowych w wyniku schematu preparatywnego stosowanego przed HCT. Uszkodzenie to powoduje utrudnienie przepływu krwi przez wątrobę. Patologia wskazuje na odkładanie się kolagenu w zatokach i zwłóknienie światła żylnego. Nasilenie choroby nie jest skorelowane z liczbą i ciężkością zmian histologicznych. Łagodny i umiarkowany SOS może ustąpić dzięki leczeniu wspomagającemu. Ciężki SOS (30% SOS) jest powszechnie związany z niewydolnością wielonarządową i charakteryzuje się śmiertelnością na poziomie 80% pomimo dostępnej profilaktyki i leczenia.

SOS jest najczęściej definiowany przez dwa kryteria kliniczne: zmodyfikowane kryteria z Seattle i kryteria z Baltimore. Zmodyfikowane kryteria z Seattle stanowią, że w ciągu 20 dni od HCT muszą być spełnione co najmniej dwa z następujących kryteriów: bilirubina > 2 mg/dl; hepatomegalia i/lub wodobrzusze; i/lub przyrost masy ciała > 5% powyżej masy wyjściowej (6). Częstość występowania SOS u dzieci w HCT wynosi 20% i jest wyższa w porównaniu z dorosłymi. Śmierć lub dysfunkcja wielonarządowa dotyka 30-60% dzieci, u których rozwija się SOS. Najczęstsza definicja ciężkiego SOS jest retrospektywna, a mianowicie zgon z przyczyn związanych z SOS lub uporczywa dysfunkcja wielonarządowa 100 dni po HCT. Jednak Europejskie Towarzystwo Transplantacji Krwi i Szpiku zaproponowało nowe prospektywne schematy diagnozy i klasyfikacji SOS, które mogą stać się standardem opieki, ponieważ mogą być wykonywane prospektywnie, a tym samym mogą kierować leczeniem.

Defibrotyd jest pochodną DNA z jelita wieprzowego, która chroni i naprawia komórki śródbłonka. Wcześniejsze badania wykazały, że defibrotyd zmniejsza częstość występowania niewydolności wielonarządowej i śmierci z powodu SOS. Głównym zastrzeżeniem jest to, że leczenie musi być rozpoczęte bardzo blisko czasu rozpoznania klinicznego przy użyciu kryteriów z Baltimore, aby było skuteczne (14). Badanie wykazało, że 31/33 (94%) pacjentów miało całkowitą remisję SOS po leczeniu defibrotydem <3 dni po rozpoznaniu, podczas gdy tylko 3/12 (25%) pacjentów miało całkowitą remisję po leczeniu >3 dni od rozpoznania. Jednak uniwersalna profilaktyka jest trudna ze względu na wysokie koszty leków (155 000 USD za 21-dniowy kurs). Istnieje pilna potrzeba wczesnego i skutecznego testu diagnostycznego SOS, który może zidentyfikować pacjentów, którzy odniosą korzyść z leczenia defibrotydem.

W kilku badaniach prospektywnych z udziałem dorosłych i dzieci oceniano skuteczność ultrasonografii w skali szarości i ultrasonografii dopplerowskiej (USG) w rozpoznawaniu SOS i stwierdzono, że kryteria kliniczne są lepsze niż kryteria USG w rozpoznawaniu SOS. Głównym powodem takiego wniosku jest to, że konwencjonalne USG jest w stanie zdiagnozować SOS dopiero po postawieniu diagnozy klinicznej. Wynikiem tych badań jest wiele ostatnich wytycznych zalecających USG wyłącznie w celu potwierdzenia rozpoznania klinicznego lub oceny progresji choroby, a nie w celu rozpoznania pierwotnego. Wykazano, że ultrasonograficzna elastografia fali ścinającej (SWE) skutecznie diagnozuje pasywne przekrwienie wątroby. Najlepiej zbadanym przykładem jest fizjologia Fontana. Wartości SWE znacznie wzrosły po operacji Fontana. Ta operacja łączy wątrobowe krążenie żylne z tętnicami płucnymi, narażając wątrobę na zwiększony opór ze strony krążenia płucnego, zwiększając w ten sposób przekrwienie żył wątrobowych. Ponadto rozmiary efektu w badaniach Fontana są duże w porównaniu z rozmiarami efektu w badaniach zwłóknienia wątroby. Wspólny wątek przekrwienia żył wątrobowych między fizjologią Fontana a fizjologią SOS doprowadził nas do postawienia hipotezy, że SWE może być przydatne w diagnostyce SOS. Ponadto wstępne badania SWE u dorosłych wykazały, że może to być przydatne w przypadku SOS.

Badacze tego badania przeprowadzili niedawno prospektywne badanie kohortowe w jednym ośrodku z udziałem 25 pacjentów poddawanych mieloablacyjnemu HCT od grudnia 2015 r. do czerwca 2017 r. Badacze stwierdzili zwiększoną prędkość u wszystkich pacjentów, u których wystąpił SOS. Wartości prędkości US SWE nie wykazały różnicy między medianą prędkości SWE w US przed kondycjonowaniem w grupie SOS (1,24 + 0,09 m/s) i grupie bez SOS (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). Do dnia +5 pacjenci z SOS mieli prędkości SWE w US, które znacząco wzrosły o 0,25 + 0,21 m/s od wartości początkowej w porównaniu do 0,02 + 0,18 m/s u pacjentów bez SOS od wartości wyjściowej (p=0,02). Do +14 dnia pacjenci z SOS mieli prędkości SWE w US, które znacznie wzrosły o 0,91 + 1,14 m/s od wartości początkowej w porównaniu do 0,03 + 0,23 m/s u pacjentów bez SOS od wartości wyjściowej (0,01). Wartości te są zarówno istotne klinicznie, jak i statystycznie, wykazując, że pacjenci z SOS mają znacznie zwiększoną sztywność wątroby mierzoną za pomocą US SWE w porównaniu z pacjentami bez SOS. Dodatkowo zmiany SWE występowały średnio od 9 do 11 dni przed uzyskaniem pozytywnych kryteriów diagnostycznych. Czułość i swoistość tego testu wyniosła 60-80% i 67-93% w naszej małej kohorcie 25 pacjentów, w zależności od zastosowanego progu i czasu testu.

Procedury zbierania danych: Kandydaci do badania zostaną zidentyfikowani przez lekarza HCT opiekującego się pacjentem i zostaną zidentyfikowani jako potencjalni kandydaci do badania. Uczestnicy zostaną poproszeni o zgodę przez członka zespołu badawczego przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania. Osoby, które wyrażą zgodę, będą miały dane demograficzne, laboratoryjne i kliniczne zebrane z wykresu w każdym punkcie czasowym USG.

Osoby, które wyrażą zgodę, zostaną poddane amerykańskiemu badaniu SWE w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania oraz w następujących punktach czasowych w zależności od przebiegu choroby:

1. Wszyscy pacjenci: pacjenci zostaną poddani elastografii ultrasonograficznej w ciągu dwóch tygodni przed przyjęciem na kondycjonowanie ORAZ dwa razy w tygodniu do dnia +30 lub wypisu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

   Pacjenci, którzy nadal przebywają w szpitalu po dniu +30 i nie mają klinicznego podejrzenia SOS/VOD, będą poddawani elastografii ultrasonograficznej co 30 dni (dzień +60 i dzień +90) aż do wypisu.

2. Late Onset SOS/VOD jako INPATIENT (PO DNI +30): pacjenci będą poddawani elastografii ultrasonograficznej dwa razy w tygodniu w trakcie leczenia SOS/VOD. Jeśli pacjent jest nadal przyjęty pod koniec leczenia, będzie poddawany elastografii ultrasonograficznej raz na 30 dni do dnia +100 lub wypisu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
3. Late Onset SOS/VOD jako AMBULATOR (DZIEŃ +30 - DZIEŃ + 100): pacjenci będą poddawani elastografii ultrasonograficznej raz w tygodniu w trakcie leczenia SOS/VOD