Évaluation clinique des doses ajustées de darunavir/ritonavir avec rifampicine chez des volontaires infectés par le VIH (Darifi)
1 avril 2019 mis à jour par: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
L'étude DaRifi vise :
- Développer des doses ajustées de darunavir/ritonavir à utiliser chez les patients infectés par le VIH nécessitant un co-traitement de la tuberculose avec un régime à base de rifampicine.
- Comparer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de doses doublées de DRV/r avec de la rifampicine (en une fois par jour et toutes les 12 heures) à des doses quotidiennes standard sans rifampicine.
- Vingt-huit volontaires seront inscrits pour un objectif de 24 participants complétant l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Un obstacle important à l'utilisation d'antirétroviraux mieux tolérés dans de nombreux pays à revenu faible à intermédiaire (PRFI), où la tuberculose (TB) est endémique, est le manque de preuves à l'appui de leur utilisation chez les patients atteints de tuberculose. L'accès à des schémas thérapeutiques optimaux à base d'inhibiteurs de la protéase (IP) pour les patients avec et sans tuberculose est urgent. Le passage de la rifampicine à la rifabutine, un inducteur faible qui ne réduit pas significativement les concentrations d'IP, est recommandé dans les pays à revenu élevé pour les patients sous IP boostés qui développent une tuberculose. Cependant, la rifabutine n'est pas disponible dans la plupart des LMIC où la tuberculose est généralement traitée avec des comprimés combinés à dose fixe.
Nous inscrirons les participants virologiquement supprimés à un régime DRV/r de deuxième intention sans tuberculose. Sur la base des données d'un modèle PK à base physiologique, nous avons sélectionné deux doses ajustées de DRV/r (1600/200 mg par jour et 800/100 mg toutes les 12 heures) avec RIF pour comparaison avec les expositions plasmatiques avec DRV/r 800/100 mg par jour sans RIF, dans une conception croisée.
La PK à l'état d'équilibre du DRV de base sera déterminée et le RIF ajouté pendant 7 jours, puis la dose de ritonavir sera augmentée à 200 mg ; 7 jours plus tard, la dose de DRV sera augmentée ; après 7 jours supplémentaires, les participants passeront à la dose DRV alternative ajustée.
La DRV sera mesurée dans des échantillons de plasma après les doses observées au départ et après chaque ajustement de dose. Une analyse non-compartimentale sera utilisée pour estimer les mesures PK. Les événements indésirables cliniques, l'ALT et la bilirubine seront surveillés tous les 2 à 3 jours pendant le traitement par RIF.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
17
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Afrique du Sud, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 60 ans (ADULTE)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration
- Masculin ou féminin
- De 18 à 60 ans inclus
- Pesant > 38 kg
- IMC > 18,5 kg/m2
- Infecté par le VIH-1
- ARN du VIH-1 <50 copies/mL
- Numération des lymphocytes CD4+ > 200 cellules/L
- Protéine C-réactive <10 mg/L
- Établi sur le régime ART actuel d'inhibiteur de protéase boosté plus 2 INTI pendant au moins 3 mois.
- Les femmes doivent être ménopausées, chirurgicalement stériles ou pratiquer une méthode de contraception efficace (établie avant et maintenue tout au long de l'essai). Les femmes qui ne sont pas sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace si elles deviennent hétérosexuelles actives pendant l'essai.
- Comprendre le but et les procédures requises pour l'étude et avoir confirmé qu'il est disposé à participer à l'étude en signant le document de consentement éclairé.
Critères d'exclusion (les bénévoles répondant à l'un des critères seront exclus)
- TB (confirmée ou suspectée)
- Tout symptôme de tuberculose - tel qu'évalué par l'algorithme de dépistage des symptômes de l'OMS : perte de poids autodéclarée ou documentée, toux, sueurs nocturnes ou fièvre.
- Preuve clinique ou de laboratoire d'une altération significative de la fonction hépatique ou d'une cirrhose hépatique documentée
- Preuve clinique ou de laboratoire d'hépatite virale aiguë
- Co-infecté par le VHB ou le VHC.
- ALT grade 2 ou supérieur (tel que défini par le tableau de classement DAIDS (ALT> 2,5 x ULN)
- Anomalie de laboratoire de grade 3 ou 4 DAIDS
- Maladie active (non stabilisée cliniquement > 4 semaines) définissant le SIDA (conditions de catégorie C selon le Center for Disease Control Classification System pour l'infection par le VIH) avec les exceptions suivantes :
- Sarcome de Kaposi cutané stable (aucune atteinte des organes internes autres que les lésions buccales) qui ne nécessitera probablement aucune forme de traitement systémique pendant l'étude.
- Clairance estimée de la créatinine <50 mL/min.
- Maladie rénale ou gastro-intestinale active cliniquement significative.
- Toute maladie active cliniquement significative ou potentiellement mortelle, condition médicale ou psychiatrique, ou découverte lors du dépistage, qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du participant ou le résultat de l'étude, ou sa capacité à se conformer aux procédures de l'étude.
- Besoin médical chronique pour tout médicament connu pour affecter la pharmacocinétique des médicaments à l'étude.
- Toxicomane/alcoolique actif.
- Enceinte ou allaitante.
- Risques accrus d'effets secondaires des médicaments/réactions d'hypersensibilité, par ex. hémophilie ou antécédents d'allergie aux sulfamides.
- Actuellement inscrit à une étude expérimentale sur un médicament ou a participé à une étude expérimentale sur un médicament dans les 4 semaines précédant le dépistage.
- Incapable de se conformer aux restrictions péri-étude
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: CROSSOVER
- Masquage: TRIPLER
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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EXPÉRIMENTAL: Dose standard DRV/r
Dose standard DRV/r 800/100mg sans Rifampicine
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Dose standard DRV/r administrée
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EXPÉRIMENTAL: DRV/r standard avec Rifampicine
La rifampicine 600 mg QD sera ajoutée et une analyse pharmacocinétique à l'état d'équilibre du darunavir/ritonavir sera effectuée.
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Dose standard DRV/r administrée
Rifampicine et DTG ajoutés
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EXPÉRIMENTAL: Ritonavir boosté 200mg
Rifampicine 600 mg QD poursuivi avec ritonavir 200 mg dose QD doublée et darunavir reste 800 mg QD.
L'analyse pharmacocinétique à l'état d'équilibre du darunavir/ritonavir sera effectuée et comparée.
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Dose standard DRV/r administrée
Rifampicine et DTG ajoutés
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EXPÉRIMENTAL: Double dose DRV/r 1600/200mg QD
Rifampicine 600mg QD et DTG QD poursuivis.
Double dose DRV/r QD.
L'analyse pharmacocinétique à l'état d'équilibre du darunavir/ritonavir sera effectuée et comparée.
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Dose standard DRV/r administrée
Rifampicine et DTG ajoutés
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EXPÉRIMENTAL: Double dose DRV/r 800/100mg BD
Rifampicine 600mg QD et DTG BD poursuivis.
Double dose DRV/r QD.
L'analyse pharmacocinétique à l'état d'équilibre du darunavir/ritonavir sera effectuée et comparée.
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Dose standard DRV/r administrée
Rifampicine et DTG ajoutés
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Concentrations plasmatiques de darunavir nanogramme par millilitre (ng/ml)
Délai: 1 an
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Les concentrations plasmatiques de darunavir seront comparées avec la rifampicine et sans rifampicine.
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Taux sanguin d'alanine transaminase (ALT) (UI/L)
Délai: 1 an
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La sécurité clinique sera surveillée, les tests d'enzymes hépatiques ALT seront évalués tous les 3 jours.
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1 an
|
Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
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- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
12 avril 2018
Achèvement primaire (RÉEL)
22 novembre 2018
Achèvement de l'étude (RÉEL)
22 novembre 2018
Dates d'inscription aux études
Première soumission
23 avril 2018
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
25 mars 2019
Première publication (RÉEL)
27 mars 2019
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
3 avril 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
1 avril 2019
Dernière vérification
1 avril 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Infections à VIH
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Inhibiteurs de protéase
- Agents antibactériens
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Agents léprostatiques
- Inducteurs enzymatiques du cytochrome P-450
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Inhibiteurs de la protéase du VIH
- Inhibiteurs de la protéase virale
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2B6
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2C8
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2C19
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2C9
- Ritonavir
- Rifampine
- Darunavir
Autres numéros d'identification d'étude
- Darifi
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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