Клиническая оценка скорректированных доз дарунавира/ритонавира с рифампицином у ВИЧ-инфицированных добровольцев (Darifi)
1 апреля 2019 г. обновлено: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
Исследование ДаРифи направлено на:
- Разработать скорректированные дозы дарунавира/ритонавира для использования у ВИЧ-инфицированных пациентов, нуждающихся в совместном лечении туберкулеза со схемой на основе рифампицина.
- Сравните фармакокинетику равновесного состояния удвоенных доз DRV/r с рифампицином (при однократном ежедневном и 12-часовом подходах) со стандартными суточными дозами без рифампицина.
- Двадцать восемь добровольцев будут зарегистрированы для цели 24 участников, завершающих исследование.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Условия
Подробное описание
Серьезным препятствием для использования более переносимых антиретровирусных препаратов во многих странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где туберкулез (ТБ) является эндемичным, является отсутствие доказательств в поддержку их использования у пациентов с ТБ. Необходим доступ к оптимальным схемам лечения на основе ингибиторов протеазы (ИП) для пациентов с ТБ и без него. Замена рифампицина на рифабутин, слабый индуктор, который существенно не снижает концентрацию ИП, рекомендуется в странах с высоким уровнем дохода для пациентов, получающих усиленные ИП, у которых развился ТБ. Однако рифабутин недоступен в большинстве СНСД, где туберкулез обычно лечат комбинированными таблетками с фиксированной дозой.
Мы зачислим участников с подавленным вирусом на схему второго ряда DRV/r без ТБ. Основываясь на данных физиологической фармакокинетической модели, мы выбрали две скорректированные дозы DRV/r (1600/200 мг ежедневно и 800/100 мг каждые 12 часов) с RIF для сравнения с экспозицией плазмы с DRV/r 800/100 мг ежедневно. без РИФ, в перекидном исполнении.
Будет определен базовый уровень фармакокинетики DRV в равновесном состоянии и добавлен RIF на 7 дней, затем доза ритонавира будет увеличена до 200 мг; через 7 дней доза ДРВ будет увеличена; еще через 7 дней участники будут переведены на альтернативную скорректированную дозу DRV.
DRV будет измеряться в образцах плазмы после наблюдаемых доз на исходном уровне и после каждой корректировки дозы. Некомпартментальный анализ будет использоваться для оценки мер ПК. Клинические нежелательные явления, АЛТ и билирубин будут контролироваться каждые 2–3 дня во время лечения РИФ.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
17
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Южная Африка, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 60 лет (ВЗРОСЛЫЙ)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения
- Мужчина или женщина
- В возрасте от 18 до 60 лет включительно
- Вес > 38 кг
- ИМТ > 18,5 кг/м2
- ВИЧ-1 инфицированы
- РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл
- Количество лимфоцитов CD4+ > 200 клеток/л
- С-реактивный белок <10 мг/л
- Подтверждено текущим режимом АРТ усиленного ингибитора протеазы плюс 2 НИОТ в течение не менее 3 месяцев.
- Женщины должны быть в постменопаузе, хирургически стерильными или применять эффективный метод контроля над рождаемостью (установленный до и в течение всего испытания). Женщины, не ведущие половой жизни, должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью, если они станут гетеросексуальными во время испытания.
- Понять цель и процедуры, необходимые для исследования, и подтвердить свое желание участвовать в исследовании, подписав документ об информированном согласии.
Критерии исключения (волонтеры, соответствующие любому из критериев, будут исключены)
- ТБ (подтвержденный или подозреваемый)
- Любые симптомы туберкулеза - согласно оценке ВОЗ по алгоритму скрининга симптомов: самоотчет или задокументированная потеря веса, кашель, ночная потливость или лихорадка.
- Клинические или лабораторные признаки значительного нарушения функции печени или документально подтвержденный цирроз печени.
- Клинические или лабораторные признаки острого вирусного гепатита
- Коинфекция HBV или HCV.
- Уровень АЛТ 2 или выше (согласно таблице оценок DAIDS (АЛТ>2,5 x ВГН)
- Лабораторные отклонения 3 или 4 степени DAIDS
- Активное (клинически не стабилизировавшееся более 4 недель) заболевание, определяющее СПИД (состояния категории C в соответствии с Системой классификации ВИЧ-инфекции Центра контроля заболеваний) со следующими исключениями:
- Стабильная кожная саркома Капоши (без поражения внутренних органов, кроме поражений полости рта), которая вряд ли потребует какой-либо формы системной терапии во время исследования.
- Расчетный клиренс креатинина <50 мл/мин.
- Активное клинически значимое заболевание почек или желудочно-кишечного тракта.
- Любое активное клинически значимое или опасное для жизни заболевание, медицинское или психиатрическое состояние или результаты скрининга, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или результат исследования или его способность соблюдать процедуры исследования.
- Хроническая медицинская потребность в любых препаратах, о которых известно, что они влияют на фармакокинетику исследуемых препаратов.
- Активный наркоман/алкоголик.
- Беременные или кормящие грудью.
- Повышенный риск побочных эффектов лекарств/реакций гиперчувствительности, например. гемофилия или аллергия на сульфонамиды в анамнезе.
- В настоящее время включен в исследование исследуемого препарата или участвовал в исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель до скрининга.
- Невозможно соблюдать ограничения, связанные с исследованием
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: КРОССОВЕР
- Маскировка: ТРОЙНОЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Стандартная доза DRV/r
Стандартная доза DRV/r 800/100 мг без рифампицина
|
Стандартная доза DRV/r вводится
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Стандартный DRV/r с рифампицином
Будет добавлен рифампицин 600 мг QD, и будет проведен фармакокинетический анализ равновесного состояния дарунавира/ритонавира.
|
Стандартная доза DRV/r вводится
Добавлены рифампицин и ДТГ.
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Усиленный ритонавир 200 мг
Рифампицин 600 мг QD продолжали с ритонавиром 200 мг в дозе, удвоенной QD, а дарунавир остается в дозе 800 мг QD.
Фармакокинетический анализ равновесного состояния дарунавира/ритонавира будет выполнен и сравнен.
|
Стандартная доза DRV/r вводится
Добавлены рифампицин и ДТГ.
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Двойная доза DRV/r 1600/200 мг QD
Рифампицин 600 мг QD и DTG QD продолжали.
Двойная доза DRV/r QD.
Фармакокинетический анализ равновесного состояния дарунавира/ритонавира будет выполнен и сравнен.
|
Стандартная доза DRV/r вводится
Добавлены рифампицин и ДТГ.
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Двойная доза DRV/r 800/100 мг 2 раза в день
Рифампицин 600 мг QD и DTG BD продолжали.
Двойная доза DRV/r QD.
Фармакокинетический анализ равновесного состояния дарунавира/ритонавира будет выполнен и сравнен.
|
Стандартная доза DRV/r вводится
Добавлены рифампицин и ДТГ.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрации дарунавира в плазме, нанограмм на миллилитр (нг/мл)
Временное ограничение: 1 год
|
Концентрации дарунавира в плазме будут сравниваться с рифампицином и без рифампицина.
|
1 год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровень аланинтрансаминазы (АЛТ) в крови (МЕ/л)
Временное ограничение: 1 год
|
Будет контролироваться клиническая безопасность, тесты ферментов печени на АЛТ будут оцениваться каждые 3 дня.
|
1 год
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
12 апреля 2018 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
22 ноября 2018 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
22 ноября 2018 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 апреля 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
25 марта 2019 г.
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
27 марта 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
3 апреля 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
1 апреля 2019 г.
Последняя проверка
1 апреля 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- РНК-вирусные инфекции
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Инфекции, передающиеся через кровь
- Передающиеся заболевания
- Заболевания, передающиеся половым путем, вирусные
- Заболевания, передающиеся половым путем
- Лентивирусные инфекции
- Ретровирусные инфекции
- Синдромы иммунологического дефицита
- Заболевания иммунной системы
- ВИЧ-инфекции
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Ингибиторы протеазы
- Антибактериальные агенты
- Ингибиторы цитохрома P-450 CYP3A
- Ингибиторы фермента цитохрома Р-450
- Лепростатические агенты
- Индукторы фермента цитохрома Р-450
- Индукторы цитохрома P-450 CYP3A
- Ингибиторы протеазы ВИЧ
- Ингибиторы вирусной протеазы
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2B6
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C8
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C19
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C9
- Ритонавир
- Рифампин
- Дарунавир
Другие идентификационные номера исследования
- Darifi
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Дарунавир/ритонавир 800/100 мг таблетка
-
Ohio State UniversityЗавершенныйГепатит С | ВГС | ТрансплантацияпочкиСоединенные Штаты