Avaliação clínica de doses ajustadas de darunavir/ritonavir com rifampicina em voluntários infectados pelo HIV (Darifi)
1 de abril de 2019 atualizado por: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
O estudo DaRifi tem como objetivos:
- Desenvolver doses ajustadas de darunavir/ritonavir para uso em pacientes infectados pelo HIV que requerem co-tratamento de TB com um regime baseado em rifampicina.
- Compare a farmacocinética do estado estacionário de doses duplas de DRV/r com rifampicina (em abordagens uma vez ao dia e de 12 horas) com doses diárias padrão sem rifampicina.
- Vinte e oito voluntários serão inscritos para uma meta de 24 participantes que completarão o estudo.
Visão geral do estudo
Status
Rescindido
Condições
Descrição detalhada
Uma barreira significativa para o uso de antirretrovirais mais bem tolerados em muitos países de renda baixa a média (LMIC), onde a tuberculose (TB) é endêmica, é a falta de evidências para apoiar seu uso em pacientes com TB. O acesso a esquemas otimizados baseados em inibidores de protease (IP) para pacientes com e sem TB é urgente. A troca de rifampicina por rifabutina, um indutor fraco que não reduz significativamente as concentrações de IP, é recomendada em países de alta renda para pacientes em uso de IPs potencializados que desenvolvem TB. No entanto, a rifabutina não está disponível na maioria dos LMIC onde a TB é normalmente tratada com comprimidos de combinação de dose fixa.
Vamos inscrever participantes com supressão virológica em um regime DRV/r de segunda linha sem TB. Com base nos dados de um modelo PK de base fisiológica, selecionamos duas doses ajustadas de DRV/r (1600/200 mg diariamente e 800/100 mg 12 horas) com RIF para comparação com exposições plasmáticas com DRV/r 800/100 mg diariamente sem RIF, em um design cruzado.
A farmacocinética basal de DRV em estado estacionário será determinada e o RIF adicionado por 7 dias, então a dose de ritonavir será aumentada para 200 mg; 7 dias depois a dose de DRV será aumentada; após outros 7 dias, os participantes passarão para a dose alternativa ajustada de DRV.
O DRV será medido em amostras de plasma após as doses observadas na linha de base e após cada ajuste de dose. A análise não compartimental será usada para estimar as medidas PK. Eventos adversos clínicos, ALT e bilirrubina serão monitorados a cada 2 a 3 dias durante o tratamento com RIF.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
17
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, África do Sul, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 60 anos (ADULTO)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão
- Macho ou fêmea
- Dos 18 aos 60 anos, inclusive
- Pesando > 38 kg
- IMC > 18,5 kg/m2
- HIV-1 infectado
- ARN do VIH-1 <50 cópias/mL
- Contagem de linfócitos CD4+ > 200 células/L
- Proteína C-reativa <10 mg/L
- Estabelecido no atual regime de ART de inibidor de protease reforçado mais 2 NRTIs por pelo menos 3 meses.
- As mulheres devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou praticando um método eficaz de controle de natalidade (estabelecido antes e mantido durante o estudo). As mulheres que não são sexualmente ativas devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade se se tornarem heterossexuais durante o estudo.
- Compreender o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e ter confirmado que está disposto a participar do estudo assinando o documento de consentimento informado.
Critérios de exclusão (os voluntários que atenderem a qualquer um dos critérios serão excluídos)
- TB (confirmada ou suspeita)
- Quaisquer sintomas de TB - conforme avaliados pelo algoritmo de triagem de sintomas da OMS: perda de peso relatada ou documentada, tosse, suores noturnos ou febre.
- Evidência clínica ou laboratorial de função hepática significativamente prejudicada ou cirrose hepática documentada
- Evidência clínica ou laboratorial de hepatite viral aguda
- Co-infectado com HBV ou HCV.
- ALT grau 2 ou superior (conforme definido pela tabela de classificação DAIDS (ALT >2,5 x LSN)
- DAIDS grau 3 ou 4 anormalidade laboratorial
- Doença definidora de AIDS ativa (não clinicamente estabilizada >4 semanas) (condições de Categoria C de acordo com o Sistema de Classificação de Controle de Doenças do Centro para infecção por HIV) com as seguintes exceções:
- Sarcoma de Kaposi cutâneo estável (sem envolvimento de órgãos internos além das lesões orais) que provavelmente não requer qualquer forma de terapia sistêmica durante o estudo.
- Depuração estimada de creatinina <50 mL/min.
- Doença renal ou gastrointestinal clinicamente significativa ativa.
- Qualquer doença ativa clinicamente significativa ou com risco de vida, condição médica ou psiquiátrica ou achados durante a triagem que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do participante ou o resultado do estudo, ou sua capacidade de cumprir os procedimentos do estudo.
- Requisito médico crônico para qualquer medicamento que afete a farmacocinética dos medicamentos do estudo.
- Usuário ativo de drogas/álcool.
- Grávida ou amamentando.
- Riscos aumentados de efeitos colaterais de medicamentos/reações de hipersensibilidade, por ex. hemofilia ou história de alergia a sulfonamidas.
- Atualmente inscrito em um estudo de medicamento experimental ou participou de um estudo de medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à triagem.
- Incapaz de cumprir as restrições peri-estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: CROSSOVER
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Dose padrão DRV/r
Dose padrão DRV/r 800/100mg sem Rifampicina
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Dose padrão DRV/r administrado
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EXPERIMENTAL: DRV/r padrão com Rifampicina
Rifampicina 600 mg QD será adicionada e análise farmacocinética de estado estacionário de darunavir/ritonavir será realizada.
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Dose padrão DRV/r administrado
Rifampicina e DTG adicionados
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EXPERIMENTAL: Ritonavir potenciado 200mg
Rifampicina 600mg QD continuou com ritonavir 200mg dose dobrada QD e darunavir permanece 800mg QD.
A análise farmacocinética do estado estacionário de darunavir/ritonavir será realizada e comparada.
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Dose padrão DRV/r administrado
Rifampicina e DTG adicionados
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EXPERIMENTAL: Dose dupla DRV/r 1600/200mg QD
Rifampicina 600 mg QD e DTG QD continuados.
Dose dupla DRV/r QD.
A análise farmacocinética do estado estacionário de darunavir/ritonavir será realizada e comparada.
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Dose padrão DRV/r administrado
Rifampicina e DTG adicionados
|
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EXPERIMENTAL: Dose dupla DRV/r 800/100mg BD
Rifampicina 600mg QD e DTG BD continuou.
Dose dupla DRV/r QD.
A análise farmacocinética do estado estacionário de darunavir/ritonavir será realizada e comparada.
|
Dose padrão DRV/r administrado
Rifampicina e DTG adicionados
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Concentrações plasmáticas de darunavir nanograma por mililitro (ng/ml)
Prazo: 1 ano
|
As concentrações plasmáticas de darunavir serão comparadas com rifampicina e sem rifampicina.
|
1 ano
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Nível sanguíneo de Alanina Transaminase (ALT) (iu/L)
Prazo: 1 ano
|
A segurança clínica será monitorada, testes de enzimas hepáticas ALT serão avaliados a cada 3 dias.
|
1 ano
|
Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
12 de abril de 2018
Conclusão Primária (REAL)
22 de novembro de 2018
Conclusão do estudo (REAL)
22 de novembro de 2018
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
23 de abril de 2018
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
25 de março de 2019
Primeira postagem (REAL)
27 de março de 2019
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
3 de abril de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
1 de abril de 2019
Última verificação
1 de abril de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças Sexualmente Transmissíveis, Virais
- Doenças Sexualmente Transmissíveis
- Infecções por Lentivírus
- Infecções por Retroviridae
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Infecções por HIV
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Inibidores de Protease
- Agentes antibacterianos
- Inibidores do citocromo P-450 CYP3A
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Leprostáticos
- Indutores Enzimáticos do Citocromo P-450
- Indutores de citocromo P-450 CYP3A
- Inibidores da Protease do HIV
- Inibidores de Protease Viral
- Agentes Antituberculares
- Antibióticos, Antituberculose
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2B6
- Indutores do citocromo P-450 CYP2C8
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C19
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C9
- Ritonavir
- Rifampicina
- Darunavir
Outros números de identificação do estudo
- Darifi
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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