Evaluación clínica de dosis ajustadas de darunavir/ritonavir con rifampicina en voluntarios infectados por el VIH (Darifi)
1 de abril de 2019 actualizado por: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
El estudio DaRifi tiene como objetivos:
- Desarrollar dosis ajustadas de darunavir/ritonavir para su uso en pacientes infectados por el VIH que requieren tratamiento concomitante de la TB con un régimen basado en rifampicina.
- Compare la farmacocinética en estado estacionario de dosis dobles de DRV/r con rifampicina (en enfoques de una vez al día y cada 12 horas) con dosis diarias estándar sin rifampicina.
- Veintiocho voluntarios se inscribirán para un objetivo de 24 participantes que completen el estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Una barrera importante para el uso de antirretrovirales mejor tolerados en muchos países de ingresos bajos a medianos (LMIC), donde la tuberculosis (TB) es endémica, es la falta de evidencia que respalde su uso en pacientes con TB. El acceso a regímenes óptimos basados en inhibidores de la proteasa (IP) para pacientes con y sin TB es urgente. Se recomienda cambiar la rifampicina por rifabutina, un inductor débil que no reduce significativamente las concentraciones de IP, en los países de ingresos altos para los pacientes con IP potenciados que desarrollan TB. Sin embargo, la rifabutina no está disponible en la mayoría de los LMIC donde la TB generalmente se trata con tabletas de combinación de dosis fija.
Inscribiremos a los participantes con supresión virológica en un régimen DRV/r de segunda línea sin TB. Con base en los datos de un modelo farmacocinético de base fisiológica, seleccionamos dos dosis ajustadas de DRV/r (1600/200 mg diarios y 800/100 mg cada 12 horas) con RIF para comparar las exposiciones plasmáticas con DRV/r 800/100 mg diarios sin RIF, en diseño cruzado.
Se determinará la farmacocinética basal de DRV en estado estacionario y se agregará RIF durante 7 días, luego se aumentará la dosis de ritonavir a 200 mg; 7 días después se aumentará la dosis de DRV; después de otros 7 días, los participantes pasarán a la dosis ajustada alternativa de DRV.
DRV se medirá en muestras de plasma después de las dosis observadas al inicio y después de cada ajuste de dosis. Se usará un análisis no compartimental para estimar las medidas PK. Los eventos adversos clínicos, la ALT y la bilirrubina se controlarán cada 2 o 3 días durante el tratamiento con RIF.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
17
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sudáfrica, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 60 años (ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión
- Masculino o femenino
- De 18 a 60 años, ambos inclusive
- Peso > 38 kg
- IMC > 18,5 kg/m2
- infectado por el VIH-1
- ARN del VIH-1 <50 copias/mL
- Recuento de linfocitos CD4+ > 200 células/L
- Proteína C reactiva <10 mg/L
- Establecido con el régimen ART actual de inhibidor de la proteasa potenciado más 2 NRTI durante al menos 3 meses.
- Las mujeres deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o practicar un método anticonceptivo efectivo (establecido antes y mantenido durante todo el ensayo). Las mujeres que no son sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz si se vuelven heterosexualmente activas durante el ensayo.
- Comprender el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y haber confirmado que están dispuestos a participar en el estudio mediante la firma del documento de consentimiento informado.
Criterios de exclusión (serán excluidos los voluntarios que cumplan alguno de los criterios)
- TB (confirmada o sospechada)
- Cualquier síntoma de TB, según lo evaluado por el algoritmo de detección de síntomas de la OMS: pérdida de peso autoinformada o documentada, tos, sudores nocturnos o fiebre.
- Evidencia clínica o de laboratorio de deterioro significativo de la función hepática o cirrosis hepática documentada
- Evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis viral aguda
- Coinfectados con HBV o HCV.
- ALT grado 2 o superior (como se define en la tabla de clasificación DAIDS (ALT >2.5 x ULN)
- DAIDS grado 3 o 4 anormalidad de laboratorio
- Enfermedad definitoria de SIDA activa (no estabilizada clínicamente durante más de 4 semanas) (condiciones de Categoría C según el Sistema de Clasificación del Centro para el Control de Enfermedades para la infección por VIH) con las siguientes excepciones:
- Sarcoma de Kaposi cutáneo estable (sin afectación de órganos internos aparte de las lesiones orales) que es poco probable que requiera algún tipo de tratamiento sistémico durante el estudio.
- Aclaramiento de creatinina estimado <50 ml/min.
- Enfermedad renal o gastrointestinal clínicamente significativa activa.
- Cualquier enfermedad, afección médica o psiquiátrica activa clínicamente significativa o que ponga en peligro la vida, o hallazgos durante la selección que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del participante o el resultado del estudio, o su capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
- Requisito médico crónico para cualquier medicamento que se sabe que afecta la farmacocinética de los medicamentos del estudio.
- Abusador activo de drogas/alcohol.
- Embarazada o amamantando.
- Mayor riesgo de efectos secundarios de medicamentos/reacciones de hipersensibilidad, p. hemofilia o antecedentes de alergia a las sulfonamidas.
- Actualmente inscrito en un estudio de medicamentos en investigación o ha participado en un estudio de medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
- Incapaz de cumplir con las restricciones peri-estudio
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: TRANSVERSAL
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Dosis estándar DRV/r
Dosis estándar DRV/r 800/100mg sin Rifampicina
|
Dosis estándar DRV/r administrada
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EXPERIMENTAL: DRV/r estándar con rifampicina
Se agregará rifampicina 600 mg QD y se realizará un análisis farmacocinético de estado estacionario de darunavir/ritonavir.
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Dosis estándar DRV/r administrada
Rifampicina y DTG añadidos
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EXPERIMENTAL: Ritonavir potenciado 200mg
Rifampicina 600 mg QD continuó con ritonavir 200 mg dosis doble QD y darunavir permanece 800 mg QD.
Se realizará y comparará el análisis farmacocinético de estado estacionario de darunavir/ritonavir.
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Dosis estándar DRV/r administrada
Rifampicina y DTG añadidos
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EXPERIMENTAL: Dosis doble DRV/r 1600/200 mg QD
Rifampicina 600 mg QD y DTG QD continuaron.
Dosis doble DRV/r QD.
Se realizará y comparará el análisis farmacocinético de estado estacionario de darunavir/ritonavir.
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Dosis estándar DRV/r administrada
Rifampicina y DTG añadidos
|
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EXPERIMENTAL: Dosis doble DRV/r 800/100mg BD
Se continuó con rifampicina 600 mg QD y DTG BD.
Dosis doble DRV/r QD.
Se realizará y comparará el análisis farmacocinético de estado estacionario de darunavir/ritonavir.
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Dosis estándar DRV/r administrada
Rifampicina y DTG añadidos
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Concentraciones plasmáticas de darunavir nanogramos por mililitro (ng/ml)
Periodo de tiempo: 1 año
|
Las concentraciones plasmáticas de darunavir se compararán con rifampicina y sin rifampicina.
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1 año
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Nivel en sangre de alanina transaminasa (ALT) (UI/L)
Periodo de tiempo: 1 año
|
Se monitoreará la seguridad clínica, se evaluarán las pruebas de enzimas hepáticas ALT cada 3 días.
|
1 año
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
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- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
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- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
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- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
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- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
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- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
12 de abril de 2018
Finalización primaria (ACTUAL)
22 de noviembre de 2018
Finalización del estudio (ACTUAL)
22 de noviembre de 2018
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
23 de abril de 2018
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
25 de marzo de 2019
Publicado por primera vez (ACTUAL)
27 de marzo de 2019
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
3 de abril de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
1 de abril de 2019
Última verificación
1 de abril de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Infecciones transmitidas por la sangre
- Enfermedades contagiosas
- Enfermedades De Transmisión Sexual Virales
- Enfermedades de transmisión sexual
- Infecciones por lentivirus
- Infecciones por retroviridae
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infecciones por VIH
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Inhibidores de la proteasa
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Agentes leprostáticos
- Inductores de enzimas de citocromo P-450
- Inductores de citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de la proteasa del VIH
- Inhibidores de la proteasa viral
- Agentes antituberculosos
- Antibióticos, Antituberculosos
- Inductores de citocromo P-450 CYP2B6
- Inductores de citocromo P-450 CYP2C8
- Inductores del citocromo P-450 CYP2C19
- Inductores de citocromo P-450 CYP2C9
- Ritonavir
- Rifampicina
- Darunavir
Otros números de identificación del estudio
- Darifi
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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