Ocena kliniczna dostosowanych dawek darunawiru/rytonawiru z ryfampicyną u ochotników zakażonych wirusem HIV (Darifi)
1 kwietnia 2019 zaktualizowane przez: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
Badanie DaRifi ma na celu:
- Opracowanie dostosowanych dawek darunawiru/rytonawiru do stosowania u pacjentów zakażonych wirusem HIV wymagających jednoczesnego leczenia gruźlicy schematem opartym na ryfampicynie.
- Porównaj farmakokinetykę w stanie stacjonarnym podwojonych dawek DRV/r z ryfampicyną (w podejściu raz dziennie i co 12 godzin) ze standardowymi dawkami dobowymi bez ryfampicyny.
- Dwudziestu ośmiu ochotników zostanie zapisanych, aby docelowo 24 uczestników ukończyło badanie.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Istotną przeszkodą w stosowaniu lepiej tolerowanych leków przeciwretrowirusowych w wielu krajach o niskim i średnim dochodzie (LMIC), w których gruźlica występuje endemicznie, jest brak dowodów na poparcie ich stosowania u pacjentów z gruźlicą. Dostęp do optymalnych schematów opartych na inhibitorach proteazy (PI) dla pacjentów z gruźlicą i bez gruźlicy jest pilny. Zamiana ryfampicyny na ryfabutynę, słaby induktor, który nie zmniejsza znacząco stężenia PI, jest zalecana w krajach o wysokich dochodach u pacjentów otrzymujących wzmocnione PI, u których rozwinęła się gruźlica. Ryfabutyna nie jest jednak dostępna w większości krajów LMIC, gdzie gruźlicę leczy się zwykle tabletkami złożonymi o ustalonej dawce.
Włączymy uczestników z supresją wirusologiczną do drugiego rzutu schematu DRV/r bez gruźlicy. Na podstawie danych z modelu PK opartego na fizjologii wybraliśmy dwie skorygowane dawki DRV/r (1600/200 mg na dobę i 800/100 mg co 12 godzin) z RIF w celu porównania z ekspozycją w osoczu przy DRV/r 800/100 mg na dobę bez RIF, w konstrukcji cross-over.
Zostanie określona wyjściowa DRV PK w stanie stacjonarnym i dodany RIF na 7 dni, następnie dawka rytonawiru zostanie zwiększona do 200 mg; 7 dni później dawka DRV zostanie zwiększona; po kolejnych 7 dniach uczestnicy zostaną przestawieni na alternatywną, skorygowaną dawkę DRV.
DRV będzie mierzona w próbkach osocza po obserwowanych dawkach na początku badania i po każdym dostosowaniu dawki. Analiza niekompartmentowa zostanie wykorzystana do oszacowania miar PK. Kliniczne zdarzenia niepożądane, ALT i bilirubina będą monitorowane co 2 do 3 dni podczas leczenia RIF.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
17
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Afryka Południowa, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat do 60 lat (DOROSŁY)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia
- Mężczyzna czy kobieta
- Wiek od 18 do 60 lat włącznie
- Ważenie > 38 kg
- BMI > 18,5 kg/m2
- zakażony wirusem HIV-1
- RNA HIV-1 <50 kopii/ml
- Liczba limfocytów CD4+ > 200 komórek/l
- Białko C-reaktywne <10 mg/L
- Oparta na aktualnym schemacie ART ze wzmocnionym inhibitorem proteazy plus 2 NRTI przez co najmniej 3 miesiące.
- Kobiety muszą być po menopauzie, być sterylne chirurgicznie lub stosować skuteczną metodę antykoncepcji (ustaloną przed badaniem i utrzymywaną przez cały czas trwania badania). Kobiety, które nie są aktywne seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń, jeśli staną się aktywne heteroseksualnie podczas badania.
- Zrozumieć cel i procedury wymagane do badania oraz potwierdzić chęć udziału w badaniu poprzez podpisanie dokumentu świadomej zgody.
Kryteria wykluczenia (wolontariusze spełniający którekolwiek z kryteriów zostaną wykluczeni)
- Gruźlica (potwierdzona lub podejrzewana)
- Jakiekolwiek objawy gruźlicy – zgodnie z oceną algorytmu przesiewowego objawów WHO: zgłaszana lub udokumentowana utrata masy ciała, kaszel, nocne poty lub gorączka.
- Kliniczne lub laboratoryjne dowody na znaczne upośledzenie czynności wątroby lub udokumentowaną marskość wątroby
- Kliniczne lub laboratoryjne dowody ostrego wirusowego zapalenia wątroby
- Współzakażone HBV lub HCV.
- ALT stopnia 2 lub wyższego (zgodnie z definicją w tabeli klasyfikacji DAIDS (ALT >2,5 x GGN)
- Nieprawidłowość laboratoryjna stopnia 3 lub 4 wg DAIDS
- Aktywna (nie ustabilizowana klinicznie > 4 tygodni) choroba definiująca AIDS (stany kategorii C zgodnie z Systemem Klasyfikacji Kontroli Chorób i Zakażeń HIV Centrum Kontroli Chorób) z następującymi wyjątkami:
- Stabilny skórny mięsak Kaposiego (brak zajęcia narządów wewnętrznych innych niż zmiany w jamie ustnej), który prawdopodobnie nie będzie wymagał jakiejkolwiek formy leczenia ogólnoustrojowego podczas badania.
- Szacowany klirens kreatyniny <50 ml/min.
- Czynna, klinicznie istotna choroba nerek lub przewodu pokarmowego.
- Jakakolwiek czynna, istotna klinicznie lub zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub psychiatryczny lub wyniki badania przesiewowego, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub wynikowi badania lub jego zdolności do przestrzegania procedur badania.
- Przewlekłe wymaganie medyczne dotyczące wszelkich leków, o których wiadomo, że wpływają na farmakokinetykę badanych leków.
- Aktywny narkoman/alkoholik.
- Ciąża lub karmienie piersią.
- Zwiększone ryzyko działań niepożądanych leków/reakcji nadwrażliwości np. hemofilia lub alergia na sulfonamidy w wywiadzie.
- Obecnie uczestniczy w badaniu dotyczącym leku eksperymentalnego lub uczestniczył w badaniu dotyczącym leku eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
- Nie można zastosować się do ograniczeń związanych z nauką
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: KRZYŻOWANIE
- Maskowanie: POTROIĆ
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Dawka standardowa DRV/r
Standardowa dawka DRV/r 800/100mg bez ryfampicyny
|
Podawana standardowa dawka DRV/r
|
|
EKSPERYMENTALNY: Standardowa DRV/r z ryfampicyną
Zostanie dodana ryfampicyna 600 mg raz na dobę i zostanie przeprowadzona analiza farmakokinetyczna darunawiru/rytonawiru w stanie stacjonarnym.
|
Podawana standardowa dawka DRV/r
Dodano ryfampicynę i DTG
|
|
EKSPERYMENTALNY: Dopalany rytonawir 200mg
Ryfampicyna 600 mg QD kontynuowana z rytonawirem w dawce 200 mg podwojona QD i darunawirem pozostaje 800 mg QD.
Zostanie przeprowadzona i porównana analiza farmakokinetyczna darunawiru/rytonawiru w stanie stacjonarnym.
|
Podawana standardowa dawka DRV/r
Dodano ryfampicynę i DTG
|
|
EKSPERYMENTALNY: Podwójna dawka DRV/r 1600/200 mg QD
Ryfampicyna 600 mg QD i DTG QD kontynuowane.
Podwójna dawka DRV/r QD.
Zostanie przeprowadzona i porównana analiza farmakokinetyczna darunawiru/rytonawiru w stanie stacjonarnym.
|
Podawana standardowa dawka DRV/r
Dodano ryfampicynę i DTG
|
|
EKSPERYMENTALNY: Podwójna dawka DRV/r 800/100mg BD
Ryfampicyna 600 mg QD i DTG BD kontynuowane.
Podwójna dawka DRV/r QD.
Zostanie przeprowadzona i porównana analiza farmakokinetyczna darunawiru/rytonawiru w stanie stacjonarnym.
|
Podawana standardowa dawka DRV/r
Dodano ryfampicynę i DTG
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Stężenie darunawiru w osoczu w nanogramach na mililitr (ng/ml)
Ramy czasowe: 1 rok
|
Stężenia darunawiru w osoczu zostaną porównane z ryfampicyną i bez ryfampicyny.
|
1 rok
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Poziom transaminazy alaninowej (ALT) we krwi (j.m./l)
Ramy czasowe: 1 rok
|
Bezpieczeństwo kliniczne będzie monitorowane, co 3 dni będą oceniane testy enzymów wątrobowych ALT.
|
1 rok
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
12 kwietnia 2018
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
22 listopada 2018
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
22 listopada 2018
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
23 kwietnia 2018
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
25 marca 2019
Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)
27 marca 2019
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
3 kwietnia 2019
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
1 kwietnia 2019
Ostatnia weryfikacja
1 kwietnia 2019
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Zakażenia wirusem RNA
- Choroby wirusowe
- Infekcje
- Infekcje przenoszone przez krew
- Choroby zakaźne
- Choroby przenoszone drogą płciową, wirusowe
- Choroby przenoszone drogą płciową
- Infekcje lentiwirusowe
- Zakażenia Retroviridae
- Zespoły niedoboru odporności
- Choroby układu odpornościowego
- Zakażenia wirusem HIV
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwwirusowe
- Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych
- Inhibitory enzymów
- Agenci przeciw HIV
- Środki przeciwretrowirusowe
- Inhibitory proteazy
- Środki przeciwbakteryjne
- Inhibitory cytochromu P-450 CYP3A
- Inhibitory enzymów cytochromu P-450
- Leprostatycy
- Induktory enzymów cytochromu P-450
- Induktory cytochromu P-450 CYP3A
- Inhibitory proteazy HIV
- Inhibitory wirusowych proteaz
- Środki przeciwgruźlicze
- Antybiotyki, Przeciwgruźlicze
- Induktory cytochromu P-450 CYP2B6
- Induktory cytochromu P-450 CYP2C8
- Induktory cytochromu P-450 CYP2C19
- Induktory cytochromu P-450 CYP2C9
- Rytonawir
- Ryfampicyna
- Darunawir
Inne numery identyfikacyjne badania
- Darifi
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
NIE
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .