Klinische evaluatie van aangepaste doses darunavir/ritonavir met rifampicine bij met hiv geïnfecteerde vrijwilligers (Darifi)
1 april 2019 bijgewerkt door: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
De DaRifi-studie heeft tot doel:
- Ontwikkel aangepaste doseringen van darunavir/ritonavir voor gebruik bij hiv-geïnfecteerde patiënten die gelijktijdige behandeling van tbc met een op rifampicine gebaseerd regime nodig hebben.
- Vergelijk de steady-state farmacokinetiek van verdubbelde doses DRV/r met rifampicine (in eenmaal daagse en 12-uurs benaderingen) met standaard dagelijkse doses zonder rifampicine.
- Achtentwintig vrijwilligers zullen worden ingeschreven voor een doel van 24 deelnemers die de studie voltooien.
Studie Overzicht
Toestand
Beëindigd
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Een belangrijke belemmering voor het gebruik van antiretrovirale middelen die beter worden verdragen in veel lage- tot middeninkomenslanden (LMIC), waar tuberculose (tbc) endemisch is, is een gebrek aan bewijs om het gebruik ervan bij patiënten met tbc te ondersteunen. Toegang tot optimale op proteaseremmers (PI) gebaseerde regimes voor patiënten met en zonder tuberculose is dringend. Het overschakelen van rifampicine naar rifabutine, een zwakke inductor die de PI-concentraties niet significant verlaagt, wordt aanbevolen in landen met een hoog inkomen voor patiënten die gebooste PI's krijgen en tuberculose ontwikkelen. Rifabutine is echter niet beschikbaar in de meeste LMIC's, waar tuberculose doorgaans wordt behandeld met tabletten met een vaste dosiscombinatie.
We zullen virologisch onderdrukte deelnemers inschrijven op een tweedelijns DRV/r-regime zonder tuberculose. Op basis van gegevens van een fysiologisch gebaseerd PK-model hebben we twee aangepaste doses DRV/r (1600/200 mg per dag en 800/100 mg om de 12 uur) met RIF geselecteerd voor vergelijking met plasmablootstellingen met DRV/r 800/100 mg per dag zonder RIF, in gekruist ontwerp.
Baseline DRV steady-state PK wordt bepaald en RIF wordt gedurende 7 dagen toegevoegd, daarna wordt de dosis ritonavir verhoogd tot 200 mg; 7 dagen later wordt de dosis DRV verhoogd; na nog eens 7 dagen worden deelnemers overgezet naar de alternatieve aangepaste DRV-dosis.
DRV zal worden gemeten in plasmamonsters na waargenomen doses bij baseline en na elke dosisaanpassing. Niet-compartimentele analyse zal worden gebruikt om de PK-metingen te schatten. Klinische bijwerkingen, ALAT en bilirubine zullen elke 2 tot 3 dagen worden gecontroleerd tijdens de behandeling met RIF.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
17
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Zuid-Afrika, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 60 jaar (VOLWASSEN)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Man of vrouw
- Van 18 tot en met 60 jaar
- Gewicht > 38 kg
- BMI > 18,5 kg/m2
- HIV-1 besmet
- HIV-1 RNA <50 kopieën/ml
- Aantal CD4+-lymfocyten > 200 cellen/L
- C-reactief proteïne <10 mg/L
- Gevestigd op het huidige ART-regime van gebooste proteaseremmer plus 2 NRTI's gedurende ten minste 3 maanden.
- Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een effectieve anticonceptiemethode toepassen (vastgesteld vóór en gehandhaafd tijdens de proef). Vrouwen die niet seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken als ze tijdens de proef heteroseksueel actief worden.
- Begrijp het doel van en de procedures die vereist zijn voor de studie en hebben bevestigd dat ze bereid zijn om deel te nemen aan de studie door het document voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
Uitsluitingscriteria (vrijwilligers die aan een van de criteria voldoen, worden uitgesloten)
- TBC (bevestigd of vermoed)
- Alle symptomen van tuberculose - zoals beoordeeld door het algoritme voor symptoomscreening van de WHO: zelfgerapporteerd of gedocumenteerd gewichtsverlies, hoesten, nachtelijk zweten of koorts.
- Klinisch of laboratoriumbewijs van een significant verminderde leverfunctie of gedocumenteerde levercirrose
- Klinisch of laboratoriumbewijs van acute virale hepatitis
- Co-infectie met HBV of HCV.
- ALAT graad 2 of hoger (zoals gedefinieerd door de DAIDS-grading table (ALAT >2,5 x ULN)
- DAIDS graad 3 of 4 laboratoriumafwijking
- Actieve (niet klinisch gestabiliseerde >4 weken) AIDS-definiërende ziekte (Categorie C-aandoeningen volgens het Center for Disease Control Classification System voor HIV-infectie) met de volgende uitzonderingen:
- Stabiel cutaan Kaposi-sarcoom (geen andere aantasting van inwendige organen dan orale laesies) waarvoor tijdens het onderzoek waarschijnlijk geen enkele vorm van systemische therapie nodig is.
- Geschatte creatinineklaring <50 ml/min.
- Actieve klinisch significante nier- of gastro-intestinale ziekte.
- Elke actieve klinisch significante of levensbedreigende ziekte, medische of psychiatrische aandoening, of bevindingen tijdens de screening, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer of het onderzoeksresultaat in gevaar zou kunnen brengen, of hun vermogen om te voldoen aan de onderzoeksprocedures.
- Chronische medische behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van de onderzoeksgeneesmiddelen beïnvloeden.
- Actieve drugs-/alcoholmisbruiker.
- Zwanger of borstvoeding.
- Verhoogd risico op bijwerkingen van geneesmiddelen/overgevoeligheidsreacties, b.v. hemofilie of een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie.
- Momenteel ingeschreven in een medicijnonderzoek of heeft deelgenomen aan een medicijnonderzoek in de 4 weken voorafgaand aan de screening.
- Kan niet voldoen aan peri-studiebeperkingen
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: OVERSLAG
- Masker: VERDRIEVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Standaarddosis DRV/r
Standaarddosis DRV/r 800/100 mg zonder Rifampicine
|
Standaarddosis DRV/r toegediend
|
|
EXPERIMENTEEL: Standaard DRV/r met Rifampicine
Rifampicine 600 mg eenmaal daags zal worden toegevoegd en er zal een steady-state farmacokinetische analyse van darunavir/ritonavir worden uitgevoerd.
|
Standaarddosis DRV/r toegediend
Rifampicine en DTG toegevoegd
|
|
EXPERIMENTEEL: Gebooste ritonavir 200 mg
Rifampicine 600 mg QD voortgezet met ritonavir 200 mg dosis verdubbeld QD en darunavir blijft 800 mg QD.
De steady-state farmacokinetische analyse van darunavir/ritonavir zal worden uitgevoerd en vergeleken.
|
Standaarddosis DRV/r toegediend
Rifampicine en DTG toegevoegd
|
|
EXPERIMENTEEL: Dubbele dosis DRV/r 1600/200 mg QD
Rifampicine 600 mg QD en DTG QD voortgezet.
Dubbele dosis DRV/r QD.
De steady-state farmacokinetische analyse van darunavir/ritonavir zal worden uitgevoerd en vergeleken.
|
Standaarddosis DRV/r toegediend
Rifampicine en DTG toegevoegd
|
|
EXPERIMENTEEL: Dubbele dosis DRV/r 800/100 mg tweemaal daags
Rifampicine 600 mg QD en DTG BD voortgezet.
Dubbele dosis DRV/r QD.
De steady-state farmacokinetische analyse van darunavir/ritonavir zal worden uitgevoerd en vergeleken.
|
Standaarddosis DRV/r toegediend
Rifampicine en DTG toegevoegd
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Darunavir plasmaconcentraties nanogram per milliliter (ng/ml)
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De plasmaconcentraties van darunavir zullen worden vergeleken met rifampicine en zonder rifampicine.
|
1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Alanine Transaminase (ALT) bloedspiegel (iu/L)
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Klinische veiligheid zal worden gecontroleerd, ALT-leverenzymtests zullen elke 3 dagen worden geëvalueerd.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
12 april 2018
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
22 november 2018
Studie voltooiing (WERKELIJK)
22 november 2018
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
23 april 2018
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
25 maart 2019
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
27 maart 2019
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
3 april 2019
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
1 april 2019
Laatst geverifieerd
1 april 2019
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- RNA-virusinfecties
- Virusziekten
- Infecties
- Door bloed overgedragen infecties
- Overdraagbare ziekten
- Seksueel overdraagbare aandoeningen, viraal
- Seksueel overdraagbare aandoeningen
- Lentivirus-infecties
- Retroviridae-infecties
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Ziekten van het immuunsysteem
- HIV-infecties
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antivirale middelen
- Nucleïnezuursyntheseremmers
- Enzymremmers
- Anti-hiv-middelen
- Antiretrovirale middelen
- Proteaseremmers
- Antibacteriële middelen
- Cytochroom P-450 CYP3A-remmers
- Cytochroom P-450 enzymremmers
- Leprostatische middelen
- Cytochroom P-450 enzyminductoren
- Cytochroom P-450 CYP3A-inductoren
- HIV-proteaseremmers
- Virale proteaseremmers
- Antituberculeuze middelen
- Antibiotica, antituberculair
- Cytochroom P-450 CYP2B6-inductoren
- Cytochroom P-450 CYP2C8-inductoren
- Cytochroom P-450 CYP2C19-inductoren
- Cytochroom P-450 CYP2C9-inductoren
- Ritonavir
- Rifampicine
- Darunavir
Andere studie-ID-nummers
- Darifi
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .