Klinisk evaluering af justerede doser af darunavir/ritonavir med rifampicin hos HIV-inficerede frivillige (Darifi)
1. april 2019 opdateret af: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
DaRifi-undersøgelsen har til formål:
- Udvikle justerede doser af darunavir/ritonavir til brug hos HIV-inficerede patienter, der kræver samtidig behandling af TB med et rifampicin-baseret regime.
- Sammenlign steady state-farmakokinetikken for fordoblede doser af DRV/r med rifampicin (i én gang daglig og 12-timers tilgang) med standard daglige doser uden rifampicin.
- Otteogtyve frivillige vil blive tilmeldt et mål på 24 deltagere, der gennemfører undersøgelsen.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
En væsentlig barriere for brugen af bedre tolererede antiretrovirale midler i mange lav-til-middelindkomstlande (LMIC), hvor tuberkulose (TB) er endemisk, er mangel på beviser til støtte for deres brug hos patienter med TB. Adgang til optimal proteasehæmmer (PI)-baserede regimer for patienter med og uden TB er presserende. Det anbefales at skifte rifampicin til rifabutin, en svag inducer, som ikke reducerer PI-koncentrationer signifikant, i højindkomstlande til patienter på boostede PI'er, som udvikler TB. Rifabutin er dog ikke tilgængeligt i de fleste LMIC, hvor TB typisk behandles med kombinationstabletter med fast dosis.
Vi vil indskrive virologisk undertrykte deltagere på en andenlinje DRV/r-kur uden TB. Baseret på data fra en fysiologisk-baseret PK-model valgte vi to justerede doser af DRV/r (1600/200 mg dagligt og 800/100 mg 12 timer) med RIF til sammenligning med plasmaeksponeringer med DRV/r 800/100 mg dagligt uden RIF, i et cross-over design.
Baseline DRV steady state PK vil blive bestemt og RIF tilføjet i 7 dage, derefter vil dosis af ritonavir blive øget til 200 mg; 7 dage senere vil dosis af DRV blive øget; efter yderligere 7 dage vil deltagerne blive krydset over til den alternative justerede DRV-dosis.
DRV vil blive målt i plasmaprøver efter observerede doser ved baseline og efter hver dosisjustering. Ikke-kompartmentanalyse vil blive brugt til at estimere PK-målene. Kliniske bivirkninger, ALT og bilirubin vil blive overvåget hver 2. til 3. dag under behandling med RIF.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
17
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sydafrika, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år til 60 år (VOKSEN)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier
- Mand eller kvinde
- I alderen 18 til 60 år, inklusive
- Vægt > 38 kg
- BMI > 18,5 kg/m2
- HIV-1 inficeret
- HIV-1 RNA <50 kopier/ml
- CD4+ lymfocyttal > 200 celler/L
- C-reaktivt protein <10 mg/L
- Etableret på nuværende ART-regime med boostet proteasehæmmer plus 2 NRTI'er i mindst 3 måneder.
- Kvinder skal være postmenopausale, kirurgisk sterile eller praktisere en effektiv præventionsmetode (etableret før og vedligeholdt under hele forsøget). Kvinder, der ikke er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode, hvis de bliver heteroseksuelt aktive under forsøget.
- Forstå formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, og efter at have bekræftet, at de er villige til at deltage i undersøgelsen ved at underskrive det informerede samtykke.
Eksklusionskriterier (frivillige, der opfylder et af kriterierne, vil blive udelukket)
- TB (bekræftet eller mistænkt)
- Eventuelle symptomer på TB - som vurderet af WHO's symptomscreeningsalgoritme: selvrapporteret eller dokumenteret vægttab, hoste, nattesved eller feber.
- Klinisk eller laboratoriebevis for signifikant nedsat leverfunktion eller dokumenteret levercirrhose
- Klinisk eller laboratoriebevis for akut viral hepatitis
- Co-inficeret med HBV eller HCV.
- ALT-grad 2 eller højere (som defineret af DAIDS-graderingstabel (ALT >2,5 x ULN)
- DAIDS grad 3 eller 4 laboratorieabnormitet
- Aktiv (ikke klinisk stabiliseret >4 uger) AIDS-definerende sygdom (Kategori C-tilstande i henhold til Center for Disease Control Classification System for HIV-infektion) med følgende undtagelser:
- Stabil kutan Kaposis sarkom (ingen involvering af indre organer udover orale læsioner), der sandsynligvis ikke kræver nogen form for systemisk terapi under undersøgelsen.
- Estimeret kreatininclearance <50 ml/min.
- Aktiv klinisk signifikant nyre- eller mave-tarmsygdom.
- Enhver aktiv klinisk signifikant eller livstruende sygdom, medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller fund under screening, som efter investigatorens mening ville kompromittere deltagerens sikkerhed eller undersøgelsesresultatet eller deres evne til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
- Kronisk medicinsk krav for alle lægemidler, der vides at påvirke PK af undersøgelseslægemidlerne.
- Aktiv stof-/alkoholmisbruger.
- Gravid eller ammende.
- Øget risiko for lægemiddelbivirkninger/overfølsomhedsreaktioner f.eks. hæmofili eller historie med sulfonamidallergi.
- Er i øjeblikket tilmeldt en lægemiddelundersøgelse eller har deltaget i en lægemiddelundersøgelse inden for de 4 uger før screening.
- Ude af stand til at overholde peri-studie begrænsninger
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: OVERKRYDS
- Maskning: TRIPLE
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Standarddosis DRV/r
Standarddosis DRV/r 800/100mg uden Rifampicin
|
Standarddosis DRV/r indgivet
|
|
EKSPERIMENTEL: Standard DRV/r med Rifampicin
Rifampicin 600mg QD vil blive tilføjet, og darunavir/ritonavir steady state farmakokinetisk analyse vil blive udført.
|
Standarddosis DRV/r indgivet
Rifampicin og DTG tilføjet
|
|
EKSPERIMENTEL: Booseret ritonavir 200mg
Rifampicin 600mg QD fortsatte med ritonavir 200mg dosis fordoblet QD, og darunavir forbliver 800mg QD.
Den darunavir/ritonavir steady state farmakokinetiske analyse vil blive udført og sammenlignet.
|
Standarddosis DRV/r indgivet
Rifampicin og DTG tilføjet
|
|
EKSPERIMENTEL: Dobbelt dosis DRV/r 1600/200mg QD
Rifampicin 600mg QD og DTG QD fortsatte.
Dobbelt dosis DRV/r QD.
Den darunavir/ritonavir steady state farmakokinetiske analyse vil blive udført og sammenlignet.
|
Standarddosis DRV/r indgivet
Rifampicin og DTG tilføjet
|
|
EKSPERIMENTEL: Dobbelt dosis DRV/r 800/100mg BD
Rifampicin 600 mg QD og DTG BD fortsatte.
Dobbelt dosis DRV/r QD.
Den darunavir/ritonavir steady state farmakokinetiske analyse vil blive udført og sammenlignet.
|
Standarddosis DRV/r indgivet
Rifampicin og DTG tilføjet
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Darunavir plasmakoncentrationer nanogram per milliliter (ng/ml)
Tidsramme: 1 år
|
Darunavir plasmakoncentrationer vil blive sammenlignet med rifampicin og uden rifampicin.
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Alanin Transaminase (ALT) blodniveau (iu/L)
Tidsramme: 1 år
|
Klinisk sikkerhed vil blive overvåget, ALT leverenzymtest vil blive evalueret hver 3. dag.
|
1 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (FAKTISKE)
12. april 2018
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
22. november 2018
Studieafslutning (FAKTISKE)
22. november 2018
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
23. april 2018
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
25. marts 2019
Først opslået (FAKTISKE)
27. marts 2019
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
3. april 2019
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
1. april 2019
Sidst verificeret
1. april 2019
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- RNA-virusinfektioner
- Virussygdomme
- Infektioner
- Blodbårne infektioner
- Overførbare sygdomme
- Seksuelt overførte sygdomme, virale
- Seksuelt overførte sygdomme
- Lentivirus infektioner
- Retroviridae infektioner
- Immunologiske mangelsyndromer
- Sygdomme i immunsystemet
- HIV-infektioner
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Antivirale midler
- Nukleinsyresyntesehæmmere
- Enzymhæmmere
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Proteasehæmmere
- Antibakterielle midler
- Cytokrom P-450 CYP3A-hæmmere
- Cytokrom P-450 enzymhæmmere
- Leprostatiske midler
- Cytokrom P-450 enzyminducere
- Cytokrom P-450 CYP3A inducere
- HIV-proteasehæmmere
- Virale proteasehæmmere
- Antituberkulære midler
- Antibiotika, Antituberkulær
- Cytokrom P-450 CYP2B6 inducere
- Cytokrom P-450 CYP2C8 inducere
- Cytokrom P-450 CYP2C19 inducere
- Cytokrom P-450 CYP2C9 inducere
- Ritonavir
- Rifampin
- Darunavir
Andre undersøgelses-id-numre
- Darifi
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
INGEN
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med HIV-infektioner
-
Jianfeng XieRekrutteringCLABSI - Central Line Associated Bloodstream InfectionKina
-
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli...Lo.Li.Pharma s.r.lIkke rekrutterer endnuHPV - Anogenital Human Papilloma Virus Infection | Infertilitet
-
University of Santiago de CompostelaOsteology FoundationRekruttering
-
University of GaziantepIkke rekrutterer endnuHPV - Anogenital Human Papilloma Virus Infection | Kræft, sund | Sundheds tro model
-
Assiut UniversityIkke rekrutterer endnuCLABSI - Central Line Associated Bloodstream Infection | Perifert indsat central kateter | Umbilical venekateter
-
Institut PasteurRekruttering
-
Universidad del DesarrolloAfsluttetHealthcare Associated InfectionChile
-
The University of Texas Health Science Center,...EurofinsAfsluttetOdontogen Deep Space Neck InfectionForenede Stater
-
Centre Hospitalier Universitaire de NiceIkke rekrutterer endnuHealth Care Associated Infection
-
Superior UniversityAktiv, ikke rekrutterendeHealthcare Associated InfectionPakistan
Kliniske forsøg med Darunavir/ritonavir 800/100 mg tablet
-
Germans Trias i Pujol HospitalFundación FLS de Lucha Contra el Sida, las Enfermedades Infecciosas y...Afsluttet
-
Southern Illinois Healthcare FoundationJanssen Scientific Affairs, LLCAfsluttet
-
Rockefeller UniversityMerck Sharp & Dohme LLC; Pfizer; Aaron Diamond AIDS Research CenterAfsluttetHIV-infektionerForenede Stater
-
Ilkos Therapeutic Inc.AfsluttetVenøst bensårSpanien, Ungarn, Canada, Forenede Stater, Brasilien, Argentina, Østrig, Tjekkiet, Italien, Polen, Slovakiet
-
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd.Ikke rekrutterer endnuNedsat nyrefunktion | Nedsat leverfunktionKina
-
Genuine Research Center, EgyptEva PharmaAfsluttet
-
Yungjin Pharm. Co., Ltd.AfsluttetMELAS syndrom | Mitokondrielle respiratoriske kædedefekterKorea, Republikken
-
Aevi Genomic Medicine, LLC, a Cerecor companyAfsluttetAttention Deficit Disorder med hyperaktivitetForenede Stater
-
CymaBay Therapeutics, Inc.AfsluttetSunde frivilligeAustralien
-
Human Genome Sciences Inc.AfsluttetMyelomatoseForenede Stater, Canada, Australien, Indien