Klinisk utvärdering av justerade doser av darunavir/ritonavir med rifampicin hos HIV-infekterade frivilliga (Darifi)
1 april 2019 uppdaterad av: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
DaRifi-studien syftar till:
- Utveckla justerade doser av darunavir/ritonavir för användning till HIV-infekterade patienter som kräver samtidig behandling av tuberkulos med en rifampicinbaserad regim.
- Jämför farmakokinetiken vid steady state för dubbla doser av DRV/r med rifampicin (i en gång dagligen och 12-timmars tillvägagångssätt) med vanliga dagliga doser utan rifampicin.
- Tjugoåtta frivilliga kommer att registreras för ett mål på 24 deltagare som slutför studien.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Ett betydande hinder för användningen av bättre tolererade antiretrovirala medel i många låg- till medelinkomstländer (LMIC), där tuberkulos (TB) är endemisk, är bristen på bevis för att stödja deras användning hos patienter med tuberkulos. Tillgång till optimala proteashämmare (PI)-baserade regimer för patienter med och utan TB är brådskande. Att byta rifampicin till rifabutin, en svag inducerare som inte signifikant minskar PI-koncentrationerna, rekommenderas i höginkomstländer för patienter på förstärkta PI som utvecklar TB. Rifabutin är dock inte tillgängligt i de flesta LMIC där TB vanligtvis behandlas med kombinationstabletter med fast dos.
Vi kommer att registrera virologiskt undertryckta deltagare på en andra linjens DRV/r-regim utan TB. Baserat på data från en fysiologiskt baserad PK-modell valde vi två justerade doser av DRV/r (1600/200 mg dagligen och 800/100 mg 12 timmar) med RIF för jämförelse med plasmaexponeringar med DRV/r 800/100 mg dagligen utan RIF, i cross-over design.
Baslinje DRV steady state PK kommer att bestämmas och RIF tillsätts i 7 dagar, därefter kommer dosen ritonavir att ökas till 200 mg; 7 dagar senare kommer dosen av DRV att ökas; efter ytterligare 7 dagar kommer deltagarna att gå över till den alternativa justerade DRV-dosen.
DRV kommer att mätas i plasmaprover efter observerade doser vid baslinjen och efter varje dosjustering. Icke-kompartmentell analys kommer att användas för att uppskatta PK-måtten. Kliniska biverkningar, ALAT och bilirubin kommer att övervakas varannan till var tredje dag under behandling med RIF.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
17
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sydafrika, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 60 år (VUXEN)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier
- Man eller kvinna
- I åldern 18 till 60 år, inklusive
- Vikt > 38 kg
- BMI > 18,5 kg/m2
- HIV-1 infekterad
- HIV-1 RNA <50 kopior/ml
- CD4+-lymfocytantal > 200 celler/L
- C-reaktivt protein <10 mg/L
- Etablerad på nuvarande ART-regim med boostad proteashämmare plus 2 NRTI i minst 3 månader.
- Kvinnor måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller utöva en effektiv preventivmetod (etablerad före och upprätthålls under hela försöket). Kvinnor som inte är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod om de blir heterosexuellt aktiva under rättegången.
- Förstå syftet med och de procedurer som krävs för studien och efter att ha bekräftat att de är villiga att delta i studien genom att underteckna dokumentet med informerat samtycke.
Uteslutningskriterier (volontärer som uppfyller något av kriterierna kommer att exkluderas)
- TB (bekräftad eller misstänkt)
- Eventuella symtom på tuberkulos - enligt bedömningen av WHO:s symptomscreeningsalgoritm: självrapporterad eller dokumenterad viktminskning, hosta, nattliga svettningar eller feber.
- Kliniska eller laboratoriebevis på signifikant nedsatt leverfunktion eller dokumenterad levercirros
- Kliniska eller laboratoriebevis på akut viral hepatit
- Samtidigt infekterad med HBV eller HCV.
- ALT grad 2 eller högre (enligt definitionen av DAIDS betygstabell (ALT >2,5 x ULN)
- DAIDS grad 3 eller 4 laboratorieavvikelse
- Aktiv (ej kliniskt stabiliserad >4 veckor) AIDS-definierande sjukdom (kategori C-tillstånd enligt Center for Disease Control Classification System för HIV-infektion) med följande undantag:
- Stabil kutan Kaposis sarkom (ingen inblandning av inre organ förutom orala lesioner) som sannolikt inte kräver någon form av systemisk terapi under studien.
- Beräknad kreatininclearance <50 ml/min.
- Aktiv kliniskt signifikant njur- eller mag-tarmsjukdom.
- Alla aktiva kliniskt signifikanta eller livshotande sjukdomar, medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller fynd under screening, som enligt utredarens åsikt skulle äventyra deltagarens säkerhet eller studieresultatet, eller deras förmåga att följa studieprocedurerna.
- Kroniskt medicinskt krav för alla läkemedel som är kända för att påverka studieläkemedlens PK.
- Aktiv drog/alkoholmissbrukare.
- Gravid eller ammande.
- Ökade risker för läkemedelsbiverkningar/överkänslighetsreaktioner t.ex. blödarsjuka eller historia av sulfonamidallergi.
- För närvarande inskriven i en prövningsläkemedelsstudie eller har deltagit i en prövningsläkemedelsstudie inom 4 veckor före screening.
- Kan inte följa begränsningar i peri-studie
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: CROSSOVER
- Maskning: TRIPPEL
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Standarddos DRV/r
Standarddos DRV/r 800/100mg utan Rifampicin
|
Standarddos DRV/r administrerad
|
|
EXPERIMENTELL: Standard DRV/r med Rifampicin
Rifampicin 600mg QD kommer att tillsättas och darunavir/ritonavir steady state farmakokinetisk analys kommer att utföras.
|
Standarddos DRV/r administrerad
Rifampicin och DTG tillsattes
|
|
EXPERIMENTELL: Boost ritonavir 200mg
Rifampicin 600 mg QD fortsatte med ritonavir 200 mg dos fördubblad QD och darunavir förblir 800 mg QD.
Den farmakokinetiska analysen av darunavir/ritonavir vid steady state kommer att utföras och jämföras.
|
Standarddos DRV/r administrerad
Rifampicin och DTG tillsattes
|
|
EXPERIMENTELL: Dubbel dos DRV/r 1600/200mg QD
Rifampicin 600mg QD och DTG QD fortsatte.
Dubbel dos DRV/r QD.
Den farmakokinetiska analysen av darunavir/ritonavir vid steady state kommer att utföras och jämföras.
|
Standarddos DRV/r administrerad
Rifampicin och DTG tillsattes
|
|
EXPERIMENTELL: Dubbel dos DRV/r 800/100mg BD
Rifampicin 600 mg QD och DTG BD fortsatte.
Dubbel dos DRV/r QD.
Den farmakokinetiska analysen av darunavir/ritonavir vid steady state kommer att utföras och jämföras.
|
Standarddos DRV/r administrerad
Rifampicin och DTG tillsattes
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Darunavir plasmakoncentrationer nanogram per milliliter (ng/ml)
Tidsram: 1 år
|
Darunavirs plasmakoncentrationer kommer att jämföras med rifampicin och utan rifampicin.
|
1 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Alanintransaminas (ALT) blodnivå (iu/L)
Tidsram: 1 år
|
Klinisk säkerhet kommer att övervakas, ALT-leverenzymtester kommer att utvärderas var tredje dag.
|
1 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
12 april 2018
Primärt slutförande (FAKTISK)
22 november 2018
Avslutad studie (FAKTISK)
22 november 2018
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
23 april 2018
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
25 mars 2019
Första postat (FAKTISK)
27 mars 2019
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
3 april 2019
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
1 april 2019
Senast verifierad
1 april 2019
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- RNA-virusinfektioner
- Virussjukdomar
- Infektioner
- Blodburna infektioner
- Smittsamma sjukdomar
- Sexuellt överförbara sjukdomar, virala
- Sexuellt överförbara sjukdomar
- Lentivirusinfektioner
- Retroviridae-infektioner
- Immunologiska bristsyndrom
- Immunsystemets sjukdomar
- HIV-infektioner
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Antivirala medel
- Nukleinsyrasynteshämmare
- Enzyminhibitorer
- Anti-HIV-medel
- Antiretrovirala medel
- Proteashämmare
- Antibakteriella medel
- Cytokrom P-450 CYP3A-hämmare
- Cytokrom P-450 enzymhämmare
- Leprostatiska medel
- Cytokrom P-450 enzyminducerare
- Cytokrom P-450 CYP3A-inducerare
- HIV-proteashämmare
- Virala proteashämmare
- Antituberkulära medel
- Antibiotika, Antituberkulära
- Cytokrom P-450 CYP2B6-inducerare
- Cytokrom P-450 CYP2C8 inducerare
- Cytokrom P-450 CYP2C19 inducerare
- Cytokrom P-450 CYP2C9 inducerare
- Ritonavir
- Rifampin
- Darunavir
Andra studie-ID-nummer
- Darifi
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .