Klinisk evaluering av justerte doser av darunavir/ritonavir med rifampicin hos HIV-infiserte frivillige (Darifi)
1. april 2019 oppdatert av: Helen Margaret McIlleron, University of Cape Town
DaRifi-studien har som mål:
- Utvikle justerte doser av darunavir/ritonavir for bruk hos HIV-infiserte pasienter som trenger samtidig behandling av TB med et rifampicin-basert regime.
- Sammenlign farmakokinetikken ved steady state for doble doser av DRV/r med rifampicin (en gang daglig og 12-timers tilnærminger) med standard daglige doser uten rifampicin.
- Tjueåtte frivillige vil bli registrert for et mål på 24 deltakere som fullfører studien.
Studieoversikt
Status
Avsluttet
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
En betydelig barriere for bruk av bedre tolererte antiretrovirale midler i mange lav-til-middelinntektsland (LMIC), hvor tuberkulose (TB) er endemisk, er mangel på bevis for å støtte bruken hos pasienter med TB. Tilgang til optimal proteasehemmer (PI)-baserte regimer for pasienter med og uten TB er presserende. Å bytte rifampicin til rifabutin, en svak induktor som ikke reduserer PI-konsentrasjonene signifikant, anbefales i høyinntektsland for pasienter på forsterkede PIer som utvikler TB. Rifabutin er imidlertid ikke tilgjengelig i de fleste LMIC der TB vanligvis behandles med kombinasjonstabletter med fast dose.
Vi vil registrere virologisk undertrykte deltakere på et andrelinje DRV/r-regime uten tuberkulose. Basert på data fra en fysiologisk basert PK-modell valgte vi to justerte doser av DRV/r (1600/200 mg daglig og 800/100 mg 12 timer) med RIF for sammenligning med plasmaeksponeringer med DRV/r 800/100 mg daglig. uten RIF, i cross-over design.
Baseline DRV steady state PK vil bli bestemt og RIF tilsatt i 7 dager, deretter vil dosen av ritonavir økes til 200 mg; 7 dager senere vil dosen av DRV økes; etter ytterligere 7 dager vil deltakerne gå over til den alternative justerte DRV-dosen.
DRV vil bli målt i plasmaprøver etter observerte doser ved baseline og etter hver dosejustering. Ikke-kompartmentell analyse vil bli brukt for å estimere PK-tiltakene. Kliniske bivirkninger, ALAT og bilirubin vil bli overvåket hver 2. til 3. dag under behandling med RIF.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
17
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sør-Afrika, 7725
- Clinical Research Centre
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 60 år (VOKSEN)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
- Mann eller kvinne
- I alderen 18 til 60 år, inkludert
- Vekt > 38 kg
- BMI > 18,5 kg/m2
- HIV-1 infisert
- HIV-1 RNA <50 kopier/ml
- CD4+ lymfocyttantall > 200 celler/L
- C-reaktivt protein <10 mg/L
- Etablert på gjeldende ART-regime med forsterket proteasehemmer pluss 2 NRTIer i minst 3 måneder.
- Kvinner må være postmenopausale, kirurgisk sterile eller praktisere en effektiv prevensjonsmetode (etablert før og vedlikeholdt gjennom hele forsøket). Kvinner som ikke er seksuelt aktive må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode hvis de blir heteroseksuelt aktive under rettssaken.
- Forstå formålet med og prosedyrene som kreves for studien og etter å ha bekreftet at de er villige til å delta i studien ved å signere det informerte samtykkedokumentet.
Ekskluderingskriterier (frivillige som oppfyller noen av kriteriene vil bli ekskludert)
- TB (bekreftet eller mistenkt)
- Eventuelle symptomer på TB - som vurdert av WHOs symptomscreeningsalgoritme: selvrapportert eller dokumentert vekttap, hoste, nattesvette eller feber.
- Klinisk eller laboratoriebevis på betydelig nedsatt leverfunksjon, eller dokumentert levercirrhose
- Kliniske eller laboratoriemessige bevis på akutt viral hepatitt
- Samtidig infisert med HBV eller HCV.
- ALT grad 2 eller høyere (som definert av DAIDS graderingstabell (ALT >2,5 x ULN)
- DAIDS grad 3 eller 4 laboratorieavvik
- Aktiv (ikke klinisk stabilisert >4 uker) AIDS-definerende sykdom (kategori C-tilstander i henhold til Center for Disease Control Classification System for HIV-infeksjon) med følgende unntak:
- Stabil kutan Kaposis sarkom (ingen indre organinvolvering annet enn orale lesjoner) som neppe vil kreve noen form for systemisk terapi under studien.
- Estimert kreatininclearance <50 ml/min.
- Aktiv klinisk signifikant nyre- eller gastrointestinal sykdom.
- Enhver aktiv klinisk signifikant eller livstruende sykdom, medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller funn under screening, som etter etterforskerens mening vil kompromittere sikkerheten til deltakeren eller studieresultatet, eller deres evne til å overholde studieprosedyrene.
- Kronisk medisinsk krav for alle legemidler som er kjent for å påvirke PK av studiemedikamentene.
- Aktiv rus-/alkoholmisbruker.
- Gravid eller ammende.
- Økt risiko for legemiddelbivirkninger/overfølsomhetsreaksjoner f.eks. hemofili eller historie med sulfonamidallergi.
- Er for tiden registrert i en legemiddelstudie eller har deltatt i en legemiddelstudie innen 4 uker før screening.
- Kan ikke overholde peri-studie begrensninger
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFELDIG
- Intervensjonsmodell: CROSSOVER
- Masking: TRIPLE
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Standard dose DRV/r
Standarddose DRV/r 800/100mg uten Rifampicin
|
Standard dose DRV/r administrert
|
|
EKSPERIMENTELL: Standard DRV/r med Rifampicin
Rifampicin 600mg QD vil bli tilsatt og darunavir/ritonavir steady state farmakokinetisk analyse vil bli utført.
|
Standard dose DRV/r administrert
Rifampicin og DTG lagt til
|
|
EKSPERIMENTELL: Forsterket ritonavir 200 mg
Rifampicin 600mg QD fortsatte med ritonavir 200mg dose doblet QD og darunavir forblir 800mg QD.
Den farmakokinetiske darunavir/ritonavir-steady state-analysen vil bli utført og sammenlignet.
|
Standard dose DRV/r administrert
Rifampicin og DTG lagt til
|
|
EKSPERIMENTELL: Dobbel dose DRV/r 1600/200mg QD
Rifampicin 600mg QD og DTG QD fortsatte.
Dobbel dose DRV/r QD.
Den farmakokinetiske darunavir/ritonavir-steady state-analysen vil bli utført og sammenlignet.
|
Standard dose DRV/r administrert
Rifampicin og DTG lagt til
|
|
EKSPERIMENTELL: Dobbel dose DRV/r 800/100mg BD
Rifampicin 600mg QD og DTG BD fortsatte.
Dobbel dose DRV/r QD.
Den farmakokinetiske darunavir/ritonavir-steady state-analysen vil bli utført og sammenlignet.
|
Standard dose DRV/r administrert
Rifampicin og DTG lagt til
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Darunavir plasmakonsentrasjoner nanogram per milliliter (ng/ml)
Tidsramme: 1 år
|
Plasmakonsentrasjoner av Darunavir vil bli sammenlignet med rifampicin og uten rifampicin.
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Alanin Transaminase (ALT) blodnivå (iu/L)
Tidsramme: 1 år
|
Klinisk sikkerhet vil bli overvåket, ALT-leverenzymtester vil bli evaluert hver 3. dag.
|
1 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- la Porte CJ, Colbers EP, Bertz R, Voncken DS, Wikstrom K, Boeree MJ, Koopmans PP, Hekster YA, Burger DM. Pharmacokinetics of adjusted-dose lopinavir-ritonavir combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2004 May;48(5):1553-60. doi: 10.1128/AAC.48.5.1553-1560.2004.
- Decloedt EH, McIlleron H, Smith P, Merry C, Orrell C, Maartens G. Pharmacokinetics of lopinavir in HIV-infected adults receiving rifampin with adjusted doses of lopinavir-ritonavir tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3195-200. doi: 10.1128/AAC.01598-10. Epub 2011 May 2.
- Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C, Eley BS, Meyers TM, Smith PJ, Maartens G, McIlleron HM. Effect of rifampicin on lopinavir pharmacokinetics in HIV-infected children with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):566-9. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181642257.
- Zhang C, McIlleron H, Ren Y, van der Walt JS, Karlsson MO, Simonsson US, Denti P. Population pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin-based antitubercular treatment in HIV-infected children. Antivir Ther. 2012;17(1):25-33. doi: 10.3851/IMP1915.
- Nijland HM, L'homme RF, Rongen GA, van Uden P, van Crevel R, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Koopmans PP, Burger DM. High incidence of adverse events in healthy volunteers receiving rifampicin and adjusted doses of lopinavir/ritonavir tablets. AIDS. 2008 May 11;22(8):931-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e3282faa71e.
- Zhang C, Denti P, Decloedt EH, Ren Y, Karlsson MO, McIlleron H. Model-based evaluation of the pharmacokinetic differences between adults and children for lopinavir and ritonavir in combination with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):741-51. doi: 10.1111/bcp.12101.
- Baietto L, Calcagno A, Motta I, Baruffi K, Poretti V, Di Perri G, Bonora S, D'Avolio A. A UPLC-MS-MS method for the simultaneous quantification of first-line antituberculars in plasma and in PBMCs. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2572-5. doi: 10.1093/jac/dkv148. Epub 2015 Jun 11.
- Chirehwa MT, Rustomjee R, Mthiyane T, Onyebujoh P, Smith P, McIlleron H, Denti P. Model-Based Evaluation of Higher Doses of Rifampin Using a Semimechanistic Model Incorporating Autoinduction and Saturation of Hepatic Extraction. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 9;60(1):487-94. doi: 10.1128/AAC.01830-15. Print 2016 Jan. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2016 May;60(5):3262.
- D'Avolio A, Simiele M, Siccardi M, Baietto L, Sciandra M, Oddone V, Stefani FR, Agati S, Cusato J, Bonora S, Di Perri G. A HPLC-MS method for the simultaneous quantification of fourteen antiretroviral agents in peripheral blood mononuclear cell of HIV infected patients optimized using medium corpuscular volume evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2011 Mar 25;54(4):779-88. doi: 10.1016/j.jpba.2010.10.011. Epub 2010 Nov 10.
- Decloedt EH, Maartens G, Smith P, Merry C, Bango F, McIlleron H. The safety, effectiveness and concentrations of adjusted lopinavir/ritonavir in HIV-infected adults on rifampicin-based antitubercular therapy. PLoS One. 2012;7(3):e32173. doi: 10.1371/journal.pone.0032173. Epub 2012 Mar 7.
- De Nicolo A, Bonifacio G, Boglione L, Cusato J, Pensi D, Tomasello C, Di Perri G, D'Avolio A. UHPLC-MS/MS method with automated on-line solid phase extraction for the quantification of entecavir in peripheral blood mononuclear cells of HBV+ patients. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jan 25;118:64-69. doi: 10.1016/j.jpba.2015.10.017. Epub 2015 Oct 22.
- Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, Peppercorn A, Everts S, Piscitelli S, Flexner C. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Jan 1;62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.
- Haas DW, Koletar SL, Laughlin L, Kendall MA, Suckow C, Gerber JG, Zolopa AR, Bertz R, Child MJ, Hosey L, Alston-Smith B, Acosta EP; A5213 StudyTeam. Hepatotoxicity and gastrointestinal intolerance when healthy volunteers taking rifampin add twice-daily atazanavir and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Mar 1;50(3):290-3. doi: 10.1097/QAI.0b013e318189a7df.
- L'homme RF, Nijland HM, Gras L, Aarnoutse RE, van Crevel R, Boeree M, Brinkman K, Prins JM, Juttmann JR, Burger DM. Clinical experience with the combined use of lopinavir/ritonavir and rifampicin. AIDS. 2009 Apr 27;23(7):863-5. doi: 10.1097/QAD.0b013e328329148e.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
- Rabie et al., Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir superboosting in infants and young children co-infected with HIV and TB. 7th Int WS on HIV Pediatrics 2015, Vancouver
- Roberts O, Khoo S, Owen A, Siccardi M. Interaction of Rifampin and Darunavir-Ritonavir or Darunavir-Cobicistat In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5):e01776-16. doi: 10.1128/AAC.01776-16. Print 2017 May.
- Sekar VJ, Lefebvre E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and ketoconazole following co-administration in HIV-healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):215-21. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03191.x. Epub 2008 Apr 8.
- Sekar V, Lefebvre E, De Marez T, De Pauw M, De Paepe E, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between indinavir and darunavir with low-dose ritonavir in healthy volunteers. Intervirology. 2010;53(3):176-82. doi: 10.1159/000289341. Epub 2010 Mar 3.
- Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5. doi: 10.1128/AAC.01749-09. Epub 2010 Jul 26.
- Siccardi, et al. In Silico Simulation of Interaction Between Rifampicin and Boosted Darunavir. Conference on Retroviruses and opportunistic infections, abstr: 532. Seattle 2015.
- Soon GH, Shen P, Yong EL, Pham P, Flexner C, Lee L. Pharmacokinetics of darunavir at 900 milligrams and ritonavir at 100 milligrams once daily when coadministered with efavirenz at 600 milligrams once daily in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jul;54(7):2775-80. doi: 10.1128/AAC.01564-09. Epub 2010 Apr 12.
- Sunpath H, Winternheimer P, Cohen S, Tennant I, Chelin N, Gandhi RT, Murphy RA. Double-dose lopinavir-ritonavir in combination with rifampicin-based anti-tuberculosis treatment in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis. 2014 Jun;18(6):689-93. doi: 10.5588/ijtld.13.0492.
- Zhang C, Denti P, Decloedt E, Maartens G, Karlsson MO, Simonsson US, McIlleron H. Model-based approach to dose optimization of lopinavir/ritonavir when co-administered with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):758-67. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04154.x.
- De Nicolo A, Calcagno A, Motta I, De Vivo E, D'Avolio A, Di Perri G, Wiesner L, Ebrahim IE, Maartens G, Orrell C, McIlleron H. The Effect of Rifampicin on Darunavir, Ritonavir, and Dolutegravir Exposure within Peripheral Blood Mononuclear Cells: a Dose Escalation Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jun 21;66(6):e0013622. doi: 10.1128/aac.00136-22. Epub 2022 May 18.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
12. april 2018
Primær fullføring (FAKTISKE)
22. november 2018
Studiet fullført (FAKTISKE)
22. november 2018
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
23. april 2018
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
25. mars 2019
Først lagt ut (FAKTISKE)
27. mars 2019
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
3. april 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
1. april 2019
Sist bekreftet
1. april 2019
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- RNA-virusinfeksjoner
- Virussykdommer
- Infeksjoner
- Blodbårne infeksjoner
- Smittsomme sykdommer
- Seksuelt overførbare sykdommer, virale
- Seksuelt overførbare sykdommer
- Lentivirus infeksjoner
- Retroviridae-infeksjoner
- Immunologiske mangelsyndromer
- Sykdommer i immunsystemet
- HIV-infeksjoner
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Proteasehemmere
- Antibakterielle midler
- Cytokrom P-450 CYP3A-hemmere
- Cytokrom P-450 enzymhemmere
- Leprostatiske midler
- Cytokrom P-450 enzymindusere
- Cytokrom P-450 CYP3A indusere
- HIV-proteasehemmere
- Virale proteasehemmere
- Antituberkulære midler
- Antibiotika, Antituberkulær
- Cytokrom P-450 CYP2B6 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C8 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C19 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C9 indusere
- Ritonavir
- Rifampin
- Darunavir
Andre studie-ID-numre
- Darifi
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
NEI
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .