Fimépinostat dans le traitement des tumeurs cérébrales chez les enfants et les jeunes adultes (PNOC016)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir l'un des diagnostics histologiquement confirmés suivants (confirmation histologique du diagnostic initial acceptable, le cas échéant) :

  • Strate A : Gliome pontique intrinsèque diffus nouvellement diagnostiqué (grade II-IV de l'OMS) - cette strate ne nécessite pas de confirmation tissulaire au moment de l'inscription, mais une confirmation diagnostique sera nécessaire pour poursuivre l'étude après la biopsie. Les patients avec DIPG nouvellement diagnostiqués seront éligibles pour s'inscrire avant ou après la radiothérapie standard, mais doivent être éligibles pour une biopsie. La strate DIPG nouvellement diagnostiquée ne doit pas avoir reçu de traitement antérieur avant le début du fimepinostat, à l'exception des patients qui ont reçu du témozolomide pendant la radiothérapie ou qui ont déjà reçu une radiothérapie conformément aux normes de soins et qui n'ont pas encore subi de biopsie. Tous les patients qui ont reçu un traitement autre que la radiothérapie et le témozolomide doivent être discutés avec le(s) président(s) d'étude avant l'inscription. Les patients inscrits après la radiothérapie standard doivent être inscrits dans les 14 semaines suivant la fin de la radiothérapie.
  • Strate B : médulloblastome récurrent (grade OMS IV), tout sous-type moléculaire

  • Strate C : gliome récurrent de haut grade (HGG), y compris astrocytome anaplasique (grade III de l'OMS) et glioblastome (grade IV de l'OMS)

    • Strates B et C : les patients du bras médulloblastome récurrent ou HGG récurrent peuvent avoir une maladie localement récurrente ou disséminée, à condition que la résection/biopsie soit toujours cliniquement indiquée. La maladie disséminée peut être diagnostiquée par imagerie ou cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR). Le DIPG récurrent sera éligible pour la strate C ; cependant, l'éligibilité nécessite que la biopsie/la résection soit réalisable dans une région de la tumeur en dehors du pont (c'est-à-dire extension cérébelleuse ou nouveau site métastatique). Ces patients doivent être discutés avec le(s) président(s) d'étude avant l'inscription
• Les patients doivent être capables d'avaler des gélules ou des mini-comprimés de fimepinostat intacts sans les mâcher ni les écraser.
• Les patients doivent avoir une surface corporelle (BSA) >= 0,5 m^2

• Les patients doivent subir une collecte de tissus tumoraux dans le cadre de leur norme de soins

  • Le minimum de tissu possible collecté doit être équivalent à environ 4 à 6 biopsies stéréotaxiques au trocart

• Traitement antérieur : les patients des strates médulloblastome et HGG seront autorisés à avoir subi un traitement antérieur, y compris la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Les patients de la strate DIPG nouvellement diagnostiquée ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avant le début du fimépinostat, à l'exception des patients qui ont reçu du témozolomide pendant la radiothérapie ou qui ont déjà reçu une radiothérapie conformément aux normes de soins et qui n'ont pas encore subi de biopsie. Tous les patients qui ont reçu un traitement autre que la radiothérapie et le témozolomide doivent être discutés avec le(s) président(s) d'étude avant l'inscription. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets secondaires aigus liés aux traitements anticancéreux antérieurs. Les patients subissant une radiothérapie pendant le protocole de traitement ne seront pas autorisés à recevoir d'autres agents concomitants avec une radiothérapie et en attendant le début de l'entretien avec le fimepinostat

  • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si nitrosourée antérieure)
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée ou 7 jours après un facteur de croissance à action brève ou au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus
  • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique ou au-delà de la période au cours de laquelle des événements indésirables sont connus pour se produire
  • Anticorps monoclonaux : Au moins 21 jours après la dernière dose d'anticorps monoclonaux

  • Radiothérapie:

    • Au moins 2 semaines après la radiothérapie palliative locale (XRT)
    • Au moins 3 mois à partir de la radiographie craniospinale ou de la radiographie à > 50 % du bassin

  • Chirurgie:

    • Au moins 21 jours après une chirurgie majeure (la biopsie et le placement/retrait du cathéter central ne sont pas considérés comme majeurs)
• Corticostéroïdes : les sujets qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant l'inscription
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3
• Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 millilitres (mL)/minute (min)/1,73 m^2 ou

• Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

  • Âge : Créatinine sérique maximale (mg/dL)
  • 3 à < 6 ans : 0,8 (homme), 0,8 (femme)
  • 6 à < 10 ans : 1 (homme), 1 (femme)
  • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme), 1,2 (femme)
  • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme), 1,4 (femme)
  • >= 16 ans : 1,7 (homme), 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) = < 110 U/L
• Albumine sérique >= 2 g/dL

• Fonction neurologique :

  • Les sujets souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont bien contrôlés

• Fonction gastro-intestinale :

  • Diarrhée < grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version (v)5.0

• Fonction métabolique :

  • Glycémie non à jeun < 125 mg/dL sans utilisation d'agents antihyperglycémiants

    • Si glycémie non à jeun > 125 mg/dL, une glycémie à jeun doit être effectuée. Si la glycémie à jeun = < 160 mg/dL sans l'utilisation d'agents antihyperglycémiants, le patient répondra aux critères de fonction métabolique adéquats
• Fonction cardiaque : QT corrigé (QTc) < 480 msec
• Les effets du fimepinostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 30 jours après la fin de l'administration du fimépinostat. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Un parent/tuteur légal ou un patient doit être en mesure de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé et d'assentiment, le cas échéant

Critère d'exclusion:

• Sujets qui ne se sont pas remis d'événements indésirables aigus dus à des agents thérapeutiques administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) en monothérapie ou en combinaison et de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K)
• Sujets qui reçoivent tout autre agent expérimental
• Antécédents de réaction allergique à des composés de composition chimique ou biologique similaire au fimepinostat
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif et présentant des conséquences potentiellement mortelles associées à un traitement immunosuppresseur
• Patients ayant des antécédents de diabète sucré de type 1 ou 2
• Patients présentant une affection gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption ou le métabolisme du fimépinostat