Fimepinostat no tratamento de tumores cerebrais em crianças e adultos jovens (PNOC016)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um dos seguintes diagnósticos confirmados histologicamente (confirmação histológica do diagnóstico inicial aceitável, conforme apropriado):

  • Estrato A: Glioma pontino intrínseco difuso recém-diagnosticado (grau II-IV da OMS) - este estrato não requer confirmação de tecido no momento da inscrição, mas a confirmação diagnóstica será necessária para continuar o estudo após a biópsia. Os pacientes com diagnóstico recente de DIPG serão elegíveis para inscrição antes ou depois da radiação padrão de tratamento, mas devem ser elegíveis para uma biópsia. O estrato DIPG recém-diagnosticado não deve ter recebido terapia anterior antes do início do fimepinostat, com exceção dos pacientes que receberam temozolomida durante a radioterapia ou que receberam radiação anteriormente de acordo com o padrão de atendimento e ainda não foram submetidos a uma biópsia. Todos os pacientes que receberam terapia diferente de radiação e temozolomida devem ser discutidos com o(s) coordenador(es) do estudo antes da inscrição. Os pacientes inscritos após a radioterapia padrão devem ser inscritos dentro de 14 semanas após a conclusão da radioterapia.
  • Estrato B: meduloblastoma recorrente (grau IV da OMS), qualquer subtipo molecular

  • Estrato C: glioma recorrente de alto grau (HGG), incluindo astrocitoma anaplásico (grau III da OMS) e glioblastoma (grau IV da OMS)

    • Estrato B e C: Os pacientes no braço de meduloblastoma recorrente ou HGG recorrente podem ter doença localmente recorrente ou disseminada, desde que a ressecção/biópsia ainda seja clinicamente indicada. A doença disseminada pode ser diagnosticada por imagem ou citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR). O DIPG recorrente será elegível ao estrato C; no entanto, a elegibilidade requer que a biópsia/ressecção seja viável em uma região do tumor fora da ponte (ou seja, extensão cerebelar ou novo local metastático). Esses pacientes devem ser discutidos com o(s) coordenador(es) do estudo antes da inscrição
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas intactas de fimepinostat ou mini-pastilhas sem mastigar ou esmagar
• Os pacientes devem ter área de superfície corporal (BSA) >= 0,5 m^2

• Os pacientes devem ser submetidos à coleta de tecido tumoral como parte de seu padrão de atendimento

  • O tecido mínimo possível coletado deve ser equivalente a cerca de 4-6 biópsias estereotáxicas

• Terapia prévia: Os pacientes nos estratos de meduloblastoma e HGG poderão ter sido submetidos a terapia anterior, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Os pacientes no estrato DIPG recém-diagnosticado não devem ter recebido terapia prévia antes do início do fimepinostat, com exceção dos pacientes que receberam temozolomida durante a radioterapia ou que receberam radiação anteriormente de acordo com o tratamento padrão e ainda não foram submetidos a uma biópsia. Todos os pacientes que receberam terapia diferente de radiação e temozolomida devem ser discutidos com o(s) coordenador(es) do estudo antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de efeitos colaterais agudos relacionados a terapias anticancerígenas anteriores. Os pacientes submetidos à radiação durante a terapia de protocolo não poderão receber outros agentes concomitantes com radiação e aguardar o início da manutenção com fimepinostat

  • Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea prévia)
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada ou 7 dias após o fator de crescimento de ação curta ou além do tempo durante o qual eventos adversos são conhecidos
  • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico ou além do tempo durante o qual eventos adversos são conhecidos
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 21 dias após a última dose de anticorpo monoclonal

  • Radioterapia:

    • Pelo menos 2 semanas após a radioterapia paliativa local (XRT)
    • Pelo menos 3 meses de XRT cranioespinal, ou XRT para > 50% da pelve

  • Cirurgia:

    • Pelo menos 21 dias após cirurgia de grande porte (biópsia e colocação/remoção de cateter central não são considerados de grande porte)
• Corticosteróides: os indivíduos que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 7 dias antes da inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mililitros (mL)/minuto (min)/1,73 m^2 ou

• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)
  • 3 a < 6 anos: 0,8 (masculino), 0,8 (feminino)
  • 6 a < 10 anos: 1 (masculino), 1 (feminino)
  • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino), 1,2 (feminino)
  • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT) = < 110 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL

• Função neurológica:

  • Indivíduos com transtorno convulsivo podem ser inscritos se bem controlados

• Função gastrointestinal:

  • Diarreia <grau 2 pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v)5.0

• Função metabólica:

  • Glicemia em jejum < 125 mg/dL sem uso de anti-hiperglicemiantes

    • Se glicemia não em jejum > 125 mg/dL, deve-se fazer glicemia em jejum. Se glicemia de jejum = < 160 mg/dL sem o uso de agentes anti-hiperglicêmicos, o paciente atenderá aos critérios de função metabólica adequada
• Função cardíaca: QT corrigido (QTc) < 480 mseg
• Os efeitos do fimepinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 30 dias após o término da administração de fimepinostat. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Um pai/responsável legal ou paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado por escrito e um documento de consentimento, conforme apropriado

Critério de exclusão:

• Indivíduos que não se recuperaram de eventos adversos agudos devido a agentes terapêuticos administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes não devem ter recebido terapia prévia com inibidores de agente único ou combinado de histona desacetilase (HDAC) e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase (PI3K).
• Sujeitos que estão recebendo qualquer outro agente investigativo
• História de reação alérgica a compostos de composição química ou biológica semelhante ao fimepinostat
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes com infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e com consequências potencialmente fatais associadas à terapia imunossupressora
• Pacientes com história de diabetes mellitus tipo 1 ou 2
• Pacientes com condições gastrointestinais que possam interferir na absorção ou metabolismo do fimepinostat