Fimepinostat v léčbě nádorů mozku u dětí a mladých dospělých (PNOC016)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít jednu z následujících histologicky potvrzených diagnóz (histologické potvrzení z počáteční diagnózy je přijatelné, podle potřeby):

  • Vrstva A: Nově diagnostikovaný difuzní intrinsický pontinní gliom (stupeň II-IV podle WHO) – tato vrstva nevyžaduje potvrzení tkáně v době zařazení, ale pro pokračování ve studii po biopsii bude vyžadováno diagnostické potvrzení. Pacienti s nově diagnostikovaným DIPG se budou moci zapsat před nebo po standardní péči ozáření, ale musí mít nárok na biopsii. Nově diagnostikovaná vrstva DIPG by neměla být před zahájením léčby fimepinostatem dříve léčena, s výjimkou pacientů, kteří dostávali temozolomid během radiační terapie nebo kteří dříve podstoupili ozařování podle standardní péče a dosud nepodstoupili biopsii. Všichni pacienti, kteří byli léčeni jinou terapií než ozařováním a temozolomidem, by měli být před zařazením prodiskutováni se studijním křeslem(i). Pacienti zařazení po standardní péči ozáření musí být zařazeni do 14 týdnů po ukončení radioterapie.
  • Stratum B: Recidivující meduloblastom (WHO stupeň IV), jakýkoli molekulární podtyp

  • Stratum C: Recidivující gliom vysokého stupně (HGG), včetně anaplastického astrocytomu (WHO stupeň III) a glioblastomu (WHO stupeň IV)

    • Stratum B & C: Pacienti v rameni s recidivujícím meduloblastomem nebo recidivujícím HGG mohou mít lokálně recidivující nebo diseminované onemocnění, pokud by resekce/biopsie byla stále klinicky indikována. Diseminované onemocnění lze diagnostikovat zobrazením nebo cytologií mozkomíšního moku (CSF). Opakované DIPG budou způsobilé pro vrstvu C; způsobilost však vyžaduje biopsii/resekci, která je možná v oblasti nádoru mimo mostonosný most (tj. cerebelární extenze nebo nové metastatické místo). Tito pacienti by měli být před zařazením do studie prodiskutováni se studijní židlí
• Pacienti musí být schopni spolknout neporušené tobolky nebo minitablety fimepinostatu bez žvýkání nebo drcení
• Pacienti musí mít tělesný povrch (BSA) >= 0,5 m^2

• Pacienti musí podstoupit odběr nádorové tkáně jako součást jejich standardní péče

  • Minimální možná odebraná tkáň musí odpovídat přibližně 4-6 stereotaktickým biopsiím jádra

• Předchozí terapie: Pacientům ve vrstvách meduloblastomu a HGG bude umožněno podstoupit předchozí terapii včetně chirurgického zákroku, chemoterapie a radiační terapie. Pacienti v nově diagnostikované vrstvě DIPG by neměli před zahájením léčby fimepinostatem dostávat předchozí léčbu, s výjimkou pacientů, kteří dostávali temozolomid během radiační terapie nebo kteří dříve podstoupili ozařování podle standardní péče a dosud nepodstoupili biopsii. Všichni pacienti, kteří byli léčeni jinou terapií než ozařováním a temozolomidem, by měli být před zařazením prodiskutováni se studijním křeslem(i). Pacienti se musí plně zotavit z akutních vedlejších účinků souvisejících s předchozí protirakovinnou terapií. Pacientům, kteří podstupují ozařování během protokolární terapie, nebude povoleno dostávat další souběžně s ozařováním a až do zahájení udržovací léčby fimepinostatem

  • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím nitrosomočovina)
  • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru nebo po době, během níž je známo, že se vyskytnou nežádoucí účinky
  • Biologická (antineoplastická látka): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologické látky nebo po době, během níž je známo, že se vyskytnou nežádoucí účinky
  • Monoklonální protilátky: Nejméně 21 dní po poslední dávce monoklonální protilátky

  • Radioterapie:

    • Nejméně 2 týdny po lokální paliativní radioterapii (XRT)
    • Nejméně 3 měsíce od kraniospinální XRT nebo XRT do > 50 % pánve

  • Chirurgická operace:

    • Nejméně 21 dní od velkého chirurgického zákroku (biopsie a umístění/odstranění centrální linie se nepovažují za velké)
• Kortikosteroidy: Subjekty, které dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu nejméně 7 dnů před zařazením
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definován jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 mililitrů (ml)/minutu (min)/1,73 m^2 nebo

• Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

  • Věk: Maximální sérový kreatinin (mg/dl)
  • 3 až < 6 let: 0,8 (muži), 0,8 (ženy)
  • 6 až < 10 let: 1 (muž), 1 (žena)
  • 10 až < 13 let: 1,2 (muži), 1,2 (ženy)
  • 13 až < 16 let: 1,5 (muži), 1,4 (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 (muži), 1,4 (ženy)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 110 U/l
• Sérový albumin >= 2 g/dl

• Neurologická funkce:

  • Subjekty se záchvatovou poruchou mohou být zařazeny, pokud jsou dobře kontrolovány

• Gastrointestinální funkce:

  • Průjem < stupeň 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)5.0

• Metabolická funkce:

  • Glukóza mimo lačno < 125 mg/dl bez použití antihyperglykemických látek

    • Je-li hladina glukózy nalačno > 125 mg/dl, měla by být provedena glykémie nalačno. Pokud je glukóza nalačno < 160 mg/dl bez použití antihyperglykemických látek, pacient splní adekvátní kritéria metabolické funkce
• Srdeční funkce: korigovaný QT (QTc) < 480 msec
• Účinky fimepinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 30 dnů po ukončení podávání fimepinostatu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Zákonný rodič/opatrovník nebo pacient musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a souhlasnému dokumentu a být ochoten jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které se nezotavily z akutních nežádoucích příhod v důsledku terapeutických činidel podávaných před více než 4 týdny
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni monoterapií nebo kombinací inhibitorů histondeacetylázy (HDAC) a fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázy (PI3K).
• Subjekty, které dostávají jakoukoli jinou vyšetřovací látku
• Anamnéza alergické reakce na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako fimepinostat
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie
• Pacienti s aktivní infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) a s potenciálními život ohrožujícími následky spojenými s imunosupresivní léčbou
• Pacienti s anamnézou diabetes mellitus 1. nebo 2. typu
• Pacienti s gastrointestinálním onemocněním, které by mohlo interferovat s absorpcí nebo metabolismem fimepinostatu