Фимепиностат в лечении опухолей головного мозга у детей и молодых людей (PNOC016)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь один из следующих гистологически подтвержденных диагнозов (приемлемо гистологическое подтверждение первоначального диагноза):

  • Слой A: Недавно диагностированная диффузная внутренняя глиома моста (класс II-IV по ВОЗ) — этот слой не требует подтверждения ткани во время включения, но диагностическое подтверждение потребуется для продолжения исследования после биопсии. Пациенты с недавно диагностированным DIPG будут иметь право на регистрацию до или после стандартной лучевой терапии, но должны иметь право на биопсию. Недавно диагностированный слой DIPG не должен был получать предшествующую терапию до начала фимепиностата, за исключением тех пациентов, которые получали темозоломид во время лучевой терапии или которые ранее получали облучение в соответствии со стандартом лечения и еще не подвергались биопсии. Все пациенты, получавшие терапию, отличную от лучевой терапии и темозоломида, должны быть обсуждены с научным руководителем до включения в исследование. Пациенты, зачисленные после стандартной лучевой терапии, должны быть зачислены в течение 14 недель после завершения лучевой терапии.
  • Слой B: Рецидивирующая медуллобластома (класс IV по ВОЗ), любой молекулярный подтип

  • Слой C: рецидивирующая глиома высокой степени злокачественности (HGG), включая анапластическую астроцитому (класс III по ВОЗ) и глиобластому (степень IV по ВОЗ).

    • Слои B и C: пациенты с рецидивирующей медуллобластомой или рецидивирующей группой HGG могут иметь местно-рецидивирующее или диссеминированное заболевание при условии, что резекция/биопсия по-прежнему будет клинически показана. Диссеминированное заболевание можно диагностировать с помощью визуализации или цитологического исследования спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Повторяющийся DIPG будет иметь право на страту C; тем не менее, приемлемость требует биопсии/резекции в области опухоли за пределами моста (т.е. расширение мозжечка или новый метастатический очаг). Эти пациенты должны быть обсуждены с председателем(ями) исследования до зачисления.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы фимепиностата или мини-таблетки, не разжевывая и не раздавливая их.
• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,5 м^2

• Пациенты должны пройти сбор опухолевой ткани в рамках стандарта лечения.

  • Минимально возможная собранная ткань должна быть эквивалентна примерно 4-6 стереотаксическим биопсиям.

• Предшествующая терапия: пациентам с медуллобластомой и HGG будет разрешено пройти предшествующую терапию, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию. Пациенты из недавно диагностированной страты DIPG не должны были получать предшествующую терапию до начала фимепиностата, за исключением тех пациентов, которые получали темозоломид во время лучевой терапии или которые ранее получали облучение в соответствии со стандартом лечения и еще не подвергались биопсии. Все пациенты, получавшие терапию, отличную от лучевой терапии и темозоломида, должны быть обсуждены с научным руководителем до включения в исследование. Пациенты должны полностью оправиться от острых побочных эффектов, связанных с предыдущей противораковой терапией. Пациентам, подвергающимся лучевой терапии во время протокольной терапии, не будет разрешено получать другие сопутствующие препараты с лучевой терапией и в ожидании начала поддерживающей терапии фимепиностатом.

  • Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей нитромочевине)
  • Гемопоэтические факторы роста: по крайней мере, через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия или через 7 дней после введения фактора роста короткого действия или сверх времени, в течение которого известно о нежелательных явлениях.
  • Биологический (противоопухолевый агент): не менее 7 дней после последней дозы биологического агента или сверх времени, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений.
  • Моноклональные антитела: по крайней мере через 21 день после последней дозы моноклонального антитела.

  • Лучевая терапия:

    • Не менее чем через 2 недели после местной паллиативной лучевой терапии (XRT)
    • Не менее 3 месяцев после краниоспинальной XRT или XRT до > 50% таза

  • Операция:

    • Не менее 21 дня после серьезной операции (биопсия и установка/удаление центральной катетеризации не считаются серьезными)
• Кортикостероиды: субъекты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 миллилитров (мл)/мин (мин)/1,73 м^2 или

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

  • Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
  • от 3 до < 6 лет: 0,8 (мужчины), 0,8 (девочки)
  • от 6 до < 10 лет: 1 (мужчина), 1 (девочка)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины), 1,2 (девочки)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (ALT) = < 110 ЕД/л
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл

• Неврологическая функция:

  • Субъекты с судорожным расстройством могут быть зачислены, если они хорошо контролируются.

• Желудочно-кишечная функция:

  • Диарея <2 степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), версия (v)5.0

• Метаболическая функция:

  • Уровень глюкозы не натощак < 125 мг/дл без применения сахароснижающих препаратов

    • Если уровень глюкозы не натощак > 125 мг/дл, следует провести измерение уровня глюкозы натощак. Если уровень глюкозы натощак = < 160 мг/дл без применения сахароснижающих препаратов, пациент будет соответствовать адекватным критериям метаболической функции.
• Сердечная функция: корригированный интервал QT (QTc) < 480 мс
• Влияние фимепиностата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и через 30 дней после завершения приема фимепиностата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Законный родитель/опекун или пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменное информированное согласие и согласие, в зависимости от ситуации.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые не выздоровели от острых нежелательных явлений из-за терапевтических агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты не должны ранее получать монотерапию или комбинацию ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC) и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K).
• Субъекты, получающие любой другой исследовательский агент
• Аллергическая реакция в анамнезе на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с фимепиностатом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальную ситуацию, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с активной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и с потенциальными опасными для жизни последствиями, связанными с иммуносупрессивной терапией
• Пациенты с историей сахарного диабета 1 или 2 типа
• Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию или метаболизму фимепиностата.