Fimepinostat nel trattamento dei tumori cerebrali nei bambini e nei giovani adulti (PNOC016)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una delle seguenti diagnosi confermate istologicamente (conferma istologica dalla diagnosi iniziale accettabile, a seconda dei casi):

  • Strato A: glioma pontino intrinseco diffuso di nuova diagnosi (grado II-IV dell'OMS): questo strato non richiede la conferma del tessuto al momento dell'arruolamento, ma sarà necessaria la conferma diagnostica per continuare lo studio dopo la biopsia. I pazienti con DIPG di nuova diagnosi potranno essere arruolati prima o dopo le radiazioni standard di cura, ma devono essere idonei per una biopsia. Lo strato DIPG di nuova diagnosi non deve aver ricevuto una terapia precedente prima dell'inizio del fimepinostat, ad eccezione di quei pazienti che hanno ricevuto temozolomide durante la radioterapia o che hanno ricevuto in precedenza radiazioni secondo lo standard di cura e non sono ancora stati sottoposti a biopsia. Tutti i pazienti che hanno ricevuto una terapia diversa da radiazioni e temozolomide devono essere discussi con la/le cattedra/e dello studio prima dell'arruolamento. I pazienti che si arruolano dopo la radioterapia standard devono essere arruolati entro 14 settimane dal completamento della radioterapia.
  • Strato B: medulloblastoma ricorrente (WHO grado IV), qualsiasi sottotipo molecolare

  • Strato C: glioma ricorrente di alto grado (HGG), inclusi astrocitoma anaplastico (grado III dell'OMS) e glioblastoma (grado IV dell'OMS)

    • Strato B e C: i pazienti nel braccio di medulloblastoma ricorrente o HGG ricorrente possono avere una malattia localmente ricorrente o disseminata, a condizione che la resezione/biopsia sia comunque clinicamente indicata. La malattia disseminata può essere diagnosticata mediante imaging o citologia del liquido cerebrospinale (CSF). I DIPG ricorrenti saranno idonei per lo strato C; tuttavia, l'idoneità richiede che la biopsia/la resezione sia fattibile in una regione del tumore al di fuori del ponte (ad es. estensione cerebellare o nuova sede metastatica). Questi pazienti devono essere discussi con la/e sedia/e dello studio prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere in grado di deglutire capsule o mini-compresse di fimepinostat intatte senza masticarle o frantumarle
• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) >= 0,5 m^2

• I pazienti devono sottoporsi alla raccolta del tessuto tumorale come parte del loro standard di cura

  • Il tessuto minimo possibile raccolto deve essere equivalente a circa 4-6 biopsie core stereotassiche

• Terapia precedente: i pazienti negli strati medulloblastoma e HGG potranno essere sottoposti a terapia precedente tra cui chirurgia, chemioterapia e radioterapia. I pazienti nello strato DIPG di nuova diagnosi non devono aver ricevuto una terapia precedente prima dell'inizio del fimepinostat, ad eccezione di quei pazienti che hanno ricevuto temozolomide durante la radioterapia o che hanno ricevuto in precedenza radiazioni secondo lo standard di cura e non sono ancora stati sottoposti a biopsia. Tutti i pazienti che hanno ricevuto una terapia diversa da radiazioni e temozolomide devono essere discussi con la/le cattedra/e dello studio prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti collaterali acuti correlati a precedenti terapie antitumorali. Ai pazienti sottoposti a radiazioni durante il protocollo di terapia non sarà consentito ricevere altri agenti concomitanti con radiazioni e in attesa dell'inizio del mantenimento con fimepinostat

  • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione o 7 giorni dopo il fattore di crescita a breve durata d'azione o oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico o oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Anticorpi monoclonali: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale

  • Radioterapia:

    • Almeno 2 settimane dopo la radioterapia palliativa locale (XRT)
    • Almeno 3 mesi dalla XRT craniospinale o dalla XRT a > 50% del bacino

  • Chirurgia:

    • Almeno 21 giorni dall'intervento chirurgico maggiore (la biopsia e il posizionamento/rimozione della linea centrale non sono considerati importanti)
• Corticosteroidi: i soggetti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) >= 70 millilitri (mL)/minuto (min)/1,73 m^2 o

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: Creatinina sierica massima (mg/dL)
  • da 3 a < 6 anni: 0,8 (maschi), 0,8 (femmine)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio), 1 (femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi), 1,2 (femmine)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,4 (femmine)
  • >= 16 anni: 1.7 (maschi), 1.4 (femmine)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 110 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL

• Funzione neurologica:

  • I soggetti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ben controllati

• Funzione gastrointestinale:

  • Diarrea < grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5.0

• Funzione metabolica:

  • Glicemia non a digiuno < 125 mg/dL senza l'uso di agenti antiiperglicemici

    • Se la glicemia non a digiuno > 125 mg/dL, deve essere eseguita una glicemia a digiuno. Se la glicemia a digiuno =< 160 mg/dL senza l'uso di agenti antiiperglicemici, il paziente soddisferà i criteri di funzionalità metabolica adeguati
• Funzione cardiaca: QT corretto (QTc) < 480 msec
• Gli effetti del fimepinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 30 giorni dopo il completamento della somministrazione di fimepinostat. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Un genitore/tutore legale o un paziente deve essere in grado di comprendere, e disposto a firmare, un consenso informato scritto e un documento di assenso, a seconda dei casi

Criteri di esclusione:

• Soggetti che non si sono ripresi da eventi avversi acuti a causa di agenti terapeutici somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori della istone deacetilasi (HDAC) e della fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi (PI3K) in monoterapia o in combinazione
• Soggetti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale
• Storia di reazione allergica a composti di composizione chimica o biologica simile al fimepinostat
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti con infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e con potenziali conseguenze potenzialmente letali associate alla terapia immunosoppressiva
• Pazienti con storia di diabete mellito di tipo 1 o 2
• Pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento o il metabolismo di fimepinostat