Fimepinostat en el tratamiento de tumores cerebrales en niños y adultos jóvenes (PNOC016)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes diagnósticos confirmados histológicamente (se acepta la confirmación histológica del diagnóstico inicial, según corresponda):

  • Estrato A: glioma pontino intrínseco difuso recién diagnosticado (grado II-IV de la OMS): este estrato no requiere confirmación de tejido en el momento de la inscripción, pero se requerirá confirmación de diagnóstico para continuar con el estudio después de la biopsia. Los pacientes con DIPG recién diagnosticado serán elegibles para inscribirse antes o después de la radiación de atención estándar, pero deben ser elegibles para una biopsia. El estrato DIPG recién diagnosticado no debería haber recibido terapia previa antes del inicio de fimepinostat, con la excepción de aquellos pacientes que recibieron temozolomida durante la radioterapia o que recibieron radiación previamente según el estándar de atención y aún no se han sometido a una biopsia. Todos los pacientes que hayan recibido una terapia que no sea radiación y temozolomida deben ser discutidos con los presidentes del estudio antes de la inscripción. Los pacientes que se inscriban después de la radiación de atención estándar deben inscribirse dentro de las 14 semanas posteriores a la finalización de la radioterapia.
  • Estrato B: meduloblastoma recurrente (grado IV de la OMS), cualquier subtipo molecular

  • Estrato C: glioma de alto grado recurrente (HGG), que incluye astrocitoma anaplásico (grado III de la OMS) y glioblastoma (grado IV de la OMS)

    • Estrato B y C: los pacientes en el brazo de meduloblastoma recurrente o HGG recurrente pueden tener enfermedad localmente recurrente o diseminada, siempre que la resección/biopsia todavía esté clínicamente indicada. La enfermedad diseminada se puede diagnosticar mediante imágenes o citología del líquido cefalorraquídeo (LCR). Los DIPG recurrentes serán elegibles para el estrato C; sin embargo, la elegibilidad requiere que la biopsia/resección sea factible en una región del tumor fuera de la protuberancia (es decir, extensión cerebelosa o nuevo sitio metastásico). Estos pacientes deben ser discutidos con los presidentes del estudio antes de la inscripción.
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas o mini-tabletas intactas de fimepinostat sin masticarlas ni triturarlas.
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) >= 0,5 m^2

• Los pacientes deben someterse a una extracción de tejido tumoral como parte de su estándar de atención.

  • El tejido mínimo posible recolectado debe ser equivalente a aproximadamente 4-6 biopsias estereotácticas con núcleo

• Terapia previa: los pacientes en los estratos de meduloblastoma y HGG podrán haberse sometido a una terapia previa que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los pacientes en el estrato DIPG recién diagnosticado no deberían haber recibido terapia previa antes del inicio de fimepinostat, con la excepción de aquellos pacientes que recibieron temozolomida durante la radioterapia o que recibieron radiación previamente según el estándar de atención y aún no se han sometido a una biopsia. Todos los pacientes que hayan recibido una terapia que no sea radiación y temozolomida deben ser discutidos con los presidentes del estudio antes de la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos secundarios agudos relacionados con las terapias anticancerígenas anteriores. A los pacientes que se someten a radiación durante la terapia del protocolo no se les permitirá recibir otros agentes concomitantes con radiación y en espera del inicio del mantenimiento con fimepinostat.

  • Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se ha recibido antes nitrosourea)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada o 7 días después de un factor de crecimiento de acción corta o más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren eventos adversos
  • Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico o más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren eventos adversos
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 21 días después de la última dosis de anticuerpo monoclonal

  • Radioterapia:

    • Al menos 2 semanas después de la radioterapia paliativa local (XRT)
    • Al menos 3 meses de XRT craneoespinal o XRT a > 50 % de la pelvis

  • Cirugía:

    • Al menos 21 días desde la cirugía mayor (la biopsia y la colocación/retirada de la vía central no se consideran mayores)
• Corticosteroides: los sujetos que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 mililitros (ml)/minuto (min)/1,73 m ^ 2 o

• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: Creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 3 a < 6 años: 0,8 (masculino), 0,8 (femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino), 1 (femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino), 1,2 (femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 110 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL

• Función neurológica:

  • Los sujetos con trastorno convulsivo pueden inscribirse si están bien controlados

• Función gastrointestinal:

  • Diarrea < grado 2 según Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión (v)5.0

• Función metabólica:

  • Glucosa sin ayuno < 125 mg/dL sin el uso de agentes antihiperglucemiantes

    • Si la glucemia en reposo es > 125 mg/dL, se debe realizar una glucemia en ayunas. Si la glucosa en ayunas = < 160 mg/dL sin el uso de agentes antihiperglucemiantes, el paciente cumplirá con los criterios de función metabólica adecuados
• Función cardíaca: QT corregido (QTc) < 480 ms
• Se desconocen los efectos del fimepinostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 30 días después de completar la administración de fimepinostat. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Un padre/tutor legal o paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado y asentimiento por escrito, según corresponda.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que no se han recuperado de eventos adversos agudos debido a agentes terapéuticos administrados más de 4 semanas antes
• Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) y de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K) como agente único o combinado.
• Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacción alérgica a compuestos de composición química o biológica similar a fimepinostat
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes con infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y con posibles consecuencias potencialmente mortales asociadas con la terapia inmunosupresora
• Pacientes con antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 o 2
• Pacientes con afección gastrointestinal que podría interferir con la absorción o el metabolismo de fimepinostat