Fimepinostat bei der Behandlung von Hirntumoren bei Kindern und jungen Erwachsenen (PNOC016)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine der folgenden histologisch bestätigten Diagnosen haben (histologisch bestätigte Erstdiagnose, sofern zutreffend):

  • Stratum A: Neu diagnostiziertes diffuses intrinsisches Pontin-Gliom (WHO-Grad II-IV) – für dieses Stratum ist zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Gewebebestätigung erforderlich, aber eine diagnostische Bestätigung ist erforderlich, um die Studie nach der Biopsie fortzusetzen. Patienten mit neu diagnostiziertem DIPG können sich vor oder nach einer standardmäßigen Bestrahlung anmelden, müssen jedoch für eine Biopsie in Frage kommen. Das neu diagnostizierte DIPG-Stratum sollte vor Beginn der Behandlung mit Fimepinostat keine vorherige Therapie erhalten haben, mit Ausnahme der Patienten, die Temozolomid während der Strahlentherapie erhalten haben oder die zuvor eine Bestrahlung gemäß Behandlungsstandard erhalten haben und sich noch keiner Biopsie unterzogen haben. Alle Patienten, die eine andere Therapie als Bestrahlung und Temozolomid erhalten haben, sollten vor der Aufnahme mit dem/den Studienleiter(n) besprochen werden. Patienten, die nach einer Bestrahlung nach Standardbehandlung aufgenommen werden, müssen innerhalb von 14 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie aufgenommen werden.
  • Stratum B: Rezidivierendes Medulloblastom (WHO-Grad IV), jeder molekulare Subtyp

  • Stratum C: Wiederkehrendes hochgradiges Gliom (HGG), einschließlich anaplastisches Astrozytom (WHO-Grad III) und Glioblastom (WHO-Grad IV)

    • Stratum B & C: Patienten im rezidivierenden Medulloblastom- oder rezidivierenden HGG-Arm können eine lokal rezidivierende oder disseminierte Erkrankung haben, vorausgesetzt, eine Resektion/Biopsie wäre weiterhin klinisch indiziert. Eine disseminierte Erkrankung kann durch Bildgebung oder Zerebrospinalflüssigkeit (CSF)-Zytologie diagnostiziert werden. Wiederkehrende DIPG kommen für Schicht C in Frage; die Eignung erfordert jedoch eine Biopsie / Resektion ist in einer Tumorregion außerhalb der Pons möglich (d.h. Kleinhirnerweiterung oder neue Metastasenstelle). Diese Patienten sollten vor der Aufnahme mit dem/den Studienleiter(n) besprochen werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, intakte Fimepinostat-Kapseln oder -Minitabletten zu schlucken, ohne zu kauen oder zu zerdrücken
• Patienten müssen eine Körperoberfläche (BSA) >= 0,5 m^2 haben

• Patienten müssen sich im Rahmen ihrer Standardbehandlung einer Tumorgewebeentnahme unterziehen

  • Das minimal mögliche entnommene Gewebe muss etwa 4-6 stereotaktischen Stanzbiopsien entsprechen

• Vortherapie: Patienten in den Schichten Medulloblastom und HGG dürfen sich einer Vortherapie einschließlich Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie unterzogen haben. Patienten im neu diagnostizierten DIPG-Stratum sollten vor Beginn der Behandlung mit Fimepinostat keine vorherige Therapie erhalten haben, mit Ausnahme der Patienten, die Temozolomid während der Strahlentherapie erhalten haben oder die zuvor eine Bestrahlung gemäß Behandlungsstandard erhalten haben und sich noch keiner Biopsie unterzogen haben. Alle Patienten, die eine andere Therapie als Bestrahlung und Temozolomid erhalten haben, sollten vor der Aufnahme mit dem/den Studienleiter(n) besprochen werden. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten Nebenwirkungen früherer Krebstherapien erholt haben. Patienten, die sich während der Protokolltherapie einer Bestrahlung unterziehen, dürfen keine anderen Begleitmittel zur Bestrahlung und bis zum Beginn der Erhaltungstherapie mit Fimepinostat erhalten

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors oder 7 Tage nach einem kurzwirksamen Wachstumsfaktor oder über einen Zeitraum hinaus, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
  • Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums oder über den Zeitraum hinaus, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers

  • Strahlentherapie:

    • Mindestens 2 Wochen nach lokaler palliativer Strahlentherapie (XRT)
    • Mindestens 3 Monate ab kraniospinaler XRT oder XRT bis > 50 % des Beckens

  • Operation:

    • Mindestens 21 Tage nach einer größeren Operation (Biopsie und Platzierung/Entfernung der Zentrallinie gelten nicht als schwerwiegend)
• Kortikosteroide: Probanden, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 Milliliter (ml)/Minute (min)/1,73 m^2 bzw

• Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)
  • 3 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich), 0,8 (weiblich)
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich), 1 (weiblich)
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich), 1,2 (weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 110 U/l
• Serumalbumin >= 2 g/dl

• Neurologische Funktion:

  • Patienten mit Anfallsleiden können bei guter Kontrolle aufgenommen werden

• Magen-Darm-Funktion:

  • Durchfall < Grad 2 nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0

• Stoffwechselfunktion:

  • Nicht-Nüchtern-Glukose < 125 mg/dL ohne Verwendung von antihyperglykämischen Mitteln

    • Wenn der Nicht-Nüchtern-Glukosewert > 125 mg/dL ist, sollte ein Nüchtern-Glukosewert durchgeführt werden. Wenn der Nüchternglukosewert < 160 mg/dL ohne die Verwendung von Antihyperglykämiemitteln beträgt, erfüllt der Patient angemessene Stoffwechselfunktionskriterien
• Herzfunktion: korrigiertes QT (QTc) < 480 ms
• Die Auswirkungen von Fimepinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 30 Tage nach Abschluss der Fimepinostat-Gabe einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Ein gesetzlicher Elternteil/Erziehungsberechtigter oder Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls ein Zustimmungsdokument zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die sich von akuten unerwünschten Ereignissen aufgrund von Therapeutika, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht erholt haben
• Die Patienten dürfen zuvor keine Einzelwirkstoff- oder Kombinationstherapie mit Histondeacetylase (HDAC)- und Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase (PI3K)-Inhibitoren erhalten haben
• Probanden, die ein anderes Prüfmittel erhalten
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Fimepinostat
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit aktiver Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und mit potenziell lebensbedrohlichen Folgen im Zusammenhang mit einer immunsuppressiven Therapie
• Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 in der Vorgeschichte
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption oder den Metabolismus von Fimepinostat beeinträchtigen könnten