Fimepinostat 治疗儿童和青年脑肿瘤 (PNOC016)

纳入标准：

• 患者必须具有以下经组织学证实的诊断之一（根据情况接受初步诊断的组织学证实）：

  • A 层：新诊断的弥漫性脑桥脑胶质瘤（WHO II-IV 级）——该层在入组时不需要组织确认，但需要诊断确认才能在活检后继续研究。 新诊断出 DIPG 的患者将有资格在标准放疗之前或之后入组，但必须有资格进行活组织检查。 新诊断的 DIPG 层在开始使用 fimepinostat 之前不应接受过先前的治疗，除了那些在放疗期间接受过替莫唑胺治疗或先前按照护理标准接受过放疗但尚未进行活检的患者。 所有接受过放疗和替莫唑胺以外治疗的患者都应在入组前与研究主席讨论。 在放疗标准后入组的患者必须在放疗完成后 14 周内入组。
  • B 层：复发性髓母细胞瘤（WHO IV 级），任何分子亚型

  • C 层：复发性高级别胶质瘤 (HGG)，包括间变性星形细胞瘤（WHO III 级）和胶质母细胞瘤（WHO IV 级）

    • B 和 C 层：复发性髓母细胞瘤或复发性 HGG 组的患者可能有局部复发或播散性疾病，前提是切除/活检仍具有临床指征。 播散性疾病可通过影像学或脑脊液 (CSF) 细胞学诊断。 经常性 DIPG 将有资格获得 C 层；然而，资格要求活检/切除术在脑桥以外的肿瘤区域是可行的（即 小脑延伸或新的转移部位）。 这些患者应在入组前与研究主席讨论
• 患者必须能够在不咀嚼或压碎的情况下吞服完整的 fimepinostat 胶囊或迷你片
• 患者的体表面积 (BSA) 必须 >= 0.5 m^2

• 患者必须接受肿瘤组织采集作为其护理标准的一部分

  • 收集的最小可能组织必须相当于大约 4-6 次立体定向核心活检

• 既往治疗：髓母细胞瘤和 HGG 层的患者将被允许接受过既往治疗，包括手术、化疗和放疗。 新诊断的 DIPG 层中的患者在开始使用 fimepinostat 之前不应接受过既往治疗，但在放疗期间接受替莫唑胺治疗或先前按照护理标准接受过放疗但尚未进行活检的患者除外。 所有接受过放疗和替莫唑胺以外治疗的患者都应在入组前与研究主席讨论。 患者必须已从与先前抗癌疗法相关的急性副作用中完全康复。 在方案治疗期间接受放疗的患者将不允许接受其他伴随放疗的药物和等待开始使用 fimepinostat 维持治疗

  • 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）
  • 造血生长因子：长效生长因子最后一次给药后至少 14 天或短效生长因子后至少 7 天或超过已知会发生不良事件的时间
  • 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天或超过已知会发生不良事件的时间
  • 单克隆抗体：最后一次单克隆抗体给药后至少 21 天

  • 放疗：

    • 局部姑息性放疗 (XRT) 后至少 2 周
    • 从颅脊 XRT 或 XRT 到 > 50% 骨盆至少 3 个月

  • 手术：

    • 大手术后至少 21 天（活检和中心线放置/移除不被视为大手术）
• 皮质类固醇：接受地塞米松治疗的受试者必须在入组前至少 7 天保持稳定或递减剂量
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 毫升 (mL)/分钟 (min)/1.73 m^2 或

• 基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 年龄：最大血清肌酐 (mg/dL)
  • 3 至 < 6 岁：0.8（男性），0.8（女性）
  • 6 至 < 10 岁：1 名（男性），1 名（女性）
  • 10 至 < 13 岁：1.2（男性），1.2（女性）
  • 13 至 < 16 岁：1.5（男性），1.4（女性）
  • >= 16 岁：1.7（男），1.4（女）
• 胆红素（共轭 + 非共轭总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 110 U/L
• 血清白蛋白 >= 2 g/dL

• 神经功能：

  • 如果控制得当，患有癫痫症的受试者可以入组

• 胃肠功能：

  • 腹泻 < 2 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0

• 代谢功能：

  • 未使用降糖药时非空腹血糖 < 125 mg/dL

    • 如果非空腹血糖 > 125 mg/dL，则应进行空腹血糖检测。 如果在不使用降糖药的情况下空腹血糖 =< 160 mg/dL，则患者将满足足够的代谢功能标准
• 心脏功能：校正后的 QT (QTc) < 480 毫秒
• fimepinostat 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和 fimepinostat 给药完成后 30 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 法定父母/监护人或患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书和同意书（视情况而定）

排除标准：

• 由于 4 周前给予治疗剂而导致的急性不良事件尚未恢复的受试者
• 患者之前不得接受过单药或组合组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶 (PI3K) 抑制剂的治疗
• 正在接受任何其他研究药物的受试者
• 对与 fimepinostat 具有相似化学或生物成分的化合物过敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况
• 患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染和与免疫抑制治疗相关的潜在危及生命后果的患者
• 有1型或2型糖尿病病史的患者
• 胃肠道疾病可能会干扰 fimepinostat 的吸收或代谢的患者