Thérapie interventionnelle séquentielle avec le CAR-T de quatrième génération ciblant Nectin4/FAP pour les tumeurs solides malignes
Étude d'essai clinique de thérapie interventionnelle séquentielle avec les cellules CAR-T de quatrième génération (IL7 et CCL19 ou / et IL12) ciblant Nectin4/FAP dans le traitement de tumeurs solides malignes avancées avec Nectin4-positif
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Actuellement, les tumeurs malignes sont la principale cause de décès. La chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et la thérapie ciblée sont devenues depuis de nombreuses années les quatre fondements du traitement du cancer. Avec le développement de la science et de la technologie, l'immunothérapie est devenue le "cinquième pilier" du traitement du cancer. Le sujet le plus brûlant de l'immunothérapie est la thérapie CAR-T. Le principe de base de la thérapie CAR-T (cellules T-récepteurs antigéniques chimériques) consiste principalement à utiliser les propres cellules immunitaires du patient pour éliminer les cellules cancéreuses. CAR est un composant central de CAR-T, conférant aux lymphocytes T un moyen indépendant de HLA de reconnaître les antigènes tumoraux, permettant aux lymphocytes T modifiés par CAR de reconnaître une cible plus large que le récepteur naturel de surface des lymphocytes T TCR. La conception de base du CAR comprend une région de liaison à l'antigène associé à la tumeur (TAA), une région charnière extracellulaire, une région transmembranaire et une région de signalisation intracellulaire. La sélection des antigènes cibles est un déterminant clé de la spécificité et de l'efficacité de la CAR et de la sécurité des cellules T génétiquement modifiées elles-mêmes.
La nectine-4 est une protéine transmembranaire de type I dont le domaine extracellulaire est composé de trois domaines Ig-like (type V-C-C) qui, avec la cadhérine, participent à la formation et au maintien des jonctions d'adhésion. La nectine-4 est exprimée de manière ubiquitaire dans les cellules embryonnaires humaines mais est à peine exprimée dans les tissus adultes normaux. La nectine-4 est fortement exprimée à la surface du cancer du sein, du cancer de la vessie, du cancer du poumon non à petites cellules et des cellules cancéreuses du pancréas, et joue un rôle clé dans l'apparition, l'invasion et la métastase de ces tumeurs malignes épithéliales. En conclusion, Nectin-4 est l'une des cibles importantes pour le diagnostic et le traitement de nombreuses tumeurs solides. Le médicament conjugué à l'anticorps Enfortumab Vedotin ciblant la Nectin-4 s'est avéré très efficace dans les essais cliniques de phase I sur 81 cancers de la vessie avancés et a reçu un traitement révolutionnaire de la FDA en mars 2018. La protéine d'activation des fibroblastes (FAP) appartient à la famille des protéases à sérine et est fortement exprimée à la surface du cancer associé
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Zhejiang
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Lishui, Zhejiang, Chine, 323000
- Recrutement
- The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
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Contact:
- Bingmu Fang, M.D
- Numéro de téléphone: 0578-2780108
- E-mail: fbm636@163.com
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Chercheur principal:
- Bingmu Fang, M.D
-
Wenzhou, Zhejiang, Chine, 325035
- Recrutement
- Zhejiang QiXin Biotech
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Contact:
- Jimin Gao, M.D., Ph.D.
- Numéro de téléphone: 86-577-86699341
- E-mail: jimingao@yahoo.com
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Contact:
- Ai Zhao, M.D., Ph.D.
- Numéro de téléphone: 86-577-86699341
- E-mail: zhaoai618@126.com
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Chercheur principal:
- Jimin Gao, M.D., Ph.D.
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Sous-enquêteur:
- Ai Zhao, M.D., Ph.D.
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients qui répondent aux exigences participent volontairement à l'étude et signent le formulaire de consentement éclairé.
- L'âge est de 18 à 75 ans, le sexe n'est pas limité; le Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) obtient un score de 0 à 3
- Diagnostic anatomopathologique des tumeurs solides malignes.
- Les tumeurs solides malignes avancées répondent aux directives de diagnostic et de traitement des tumeurs malignes du CSCO (version 2018). (Le flux ou la pathologie montre que les cellules tumorales expriment l'antigène Nectin4 et que les fibroblastes associés à la tumeur expriment l'antigène FAP)
- L'examen par résonance magnétique ou scanner de la tête n'a montré aucune invasion centrale des tumeurs malignes.
- La collecte des cellules mononucléaires du sang périphérique doit être supérieure à 2 semaines après la radiothérapie et la chimiothérapie.
- Nombre de neutrophiles du sang périphérique ≥ 1000 / μl, plaquettes ≥ 50 000 / μl.
- Fonction cardiaque, hépatique et rénale : créatinine
- Fraction d'éjection cardiaque (FE) ≥ 50 %, échocardiographie sans épanchement péricardique.
- Avoir la fertilité doit être prêt à utiliser des méthodes contraceptives.
- La période de survie attendue est supérieure à 12 semaines.
- Aucune autre tumeur maligne, maladie auto-immune grave ou immunodéficience congénitale, infection évolutive grave, trouble du nerf crânien ou maladie mentale.
Critère d'exclusion:
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Patients atteints d'infections actives incontrôlables.
- Patients avec des stéroïdes systémiques ; l'utilisation récente ou actuelle de stéroïdes inhalés n'est pas exclue.
- Les thérapies cellulaires CAR-T précédemment impliquées ont produit toute maladie non contrôlée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: La thérapie CAR-T de quatrième génération
Étude d'essai clinique de thérapie interventionnelle séquentielle avec les cellules CAR-T de quatrième génération (IL7 et CCL19 ou/et IL12) ciblant Nectin4/FAP dans le traitement des tumeurs solides malignes avancées avec Nectin4-positif.
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La chirurgie mini-invasive intraveineuse combinée à l'injection intratumorale de cellules CAR-T de quatrième génération ciblées par Nectin4 / FAP (exprimant IL7 et CCL19 ou IL12) sont utilisées pour traiter les tumeurs solides malignes avancées positives pour Nectin4, éliminant au maximum les cellules cancéreuses résiduelles et prévenir la récidive.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables liés au traitement
Délai: 2 années
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Sécurité et tolérabilité mesurées par la survenue d'effets indésirables liés à l'étude définis par NCI-CTCAE v4.03
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2 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale à 2 ans (SG)
Délai: 2 années
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Estimer la survie globale (OS) à 2 ans après les cellules CAR-T de quatrième génération (IL7 et CCL19 ou / et IL12) ciblant Nectin4/FAP dans le traitement des tumeurs solides malignes avancées avec Nectin4-positif
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2 années
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Survie sans progression (PFS) à 3 ans
Délai: 3 années
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Estimer la survie sans progression à 3 ans après les cellules CAR-T de quatrième génération (IL7 et CCL19 ou/et IL12) ciblant Nectin4/FAP dans le traitement des tumeurs solides malignes avancées avec Nectin4-positif
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3 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Bingmu Fang, M.D, Lishui Country People's Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Wang LC, Lo A, Scholler J, Sun J, Majumdar RS, Kapoor V, Antzis M, Cotner CE, Johnson LA, Durham AC, Solomides CC, June CH, Pure E, Albelda SM. Targeting fibroblast activation protein in tumor stroma with chimeric antigen receptor T cells can inhibit tumor growth and augment host immunity without severe toxicity. Cancer Immunol Res. 2014 Feb;2(2):154-66. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0027. Epub 2013 Nov 12.
- Lo A, Wang LS, Scholler J, Monslow J, Avery D, Newick K, O'Brien S, Evans RA, Bajor DJ, Clendenin C, Durham AC, Buza EL, Vonderheide RH, June CH, Albelda SM, Pure E. Tumor-Promoting Desmoplasia Is Disrupted by Depleting FAP-Expressing Stromal Cells. Cancer Res. 2015 Jul 15;75(14):2800-2810. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3041. Epub 2015 May 15.
- Joyce JA, Fearon DT. T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015 Apr 3;348(6230):74-80. doi: 10.1126/science.aaa6204.
- Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, An Z, Morrison K, Shostak Y, Raitano A, Nadell R, Liu W, Lortie DR, Capo L, Verlinsky A, Leavitt M, Malik F, Avina H, Guevara CI, Dinh N, Karki S, Anand BS, Pereira DS, Joseph IB, Donate F, Morrison K, Stover DR. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res. 2016 May 15;76(10):3003-13. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1313. Epub 2016 Mar 24.
- Kraman M, Bambrough PJ, Arnold JN, Roberts EW, Magiera L, Jones JO, Gopinathan A, Tuveson DA, Fearon DT. Suppression of antitumor immunity by stromal cells expressing fibroblast activation protein-alpha. Science. 2010 Nov 5;330(6005):827-30. doi: 10.1126/science.1195300.
- Lopez M, Ghidouche A, Rochas C, Godelaine D, Carrasco J, Colau D, Hames G, Montero-Julian FA, Coulie PG, Olive D. Identification of a naturally processed HLA-A*02:01-restricted CTL epitope from the human tumor-associated antigen Nectin-4. Cancer Immunol Immunother. 2016 Oct;65(10):1177-88. doi: 10.1007/s00262-016-1877-7. Epub 2016 Aug 11.
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- Tsiatas M, Grivas P. Immunobiology and immunotherapy in genitourinary malignancies. Ann Transl Med. 2016 Jul;4(14):270. doi: 10.21037/atm.2016.06.29.
- Srivastava S, Riddell SR. Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Challenges to Bench-to-Bedside Efficacy. J Immunol. 2018 Jan 15;200(2):459-468. doi: 10.4049/jimmunol.1701155.
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- Adachi K, Kano Y, Nagai T, Okuyama N, Sakoda Y, Tamada K. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):346-351. doi: 10.1038/nbt.4086. Epub 2018 Mar 5.
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Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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- Lishui People's Hospital
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