Terapia intervencionista secuencial con CAR-T de cuarta generación dirigida a Nectin4/FAP para tumores sólidos malignos
16 de noviembre de 2020 actualizado por: The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
Estudio de ensayo clínico de terapia intervencionista secuencial con células CAR-T de cuarta generación (IL7 y CCL19 o/y IL12) dirigida a Nectin4/FAP en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados con Nectin4-positivo
De acuerdo con la alta expresión del antígeno asociado a células tumorales Nectin4 en pacientes con tumores sólidos como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de vejiga y el cáncer de páncreas, y para apuntar a los CAF positivos para FAP en el estroma asociado al tumor, la cirugía mínimamente invasiva intravenosa combinada con la inyección intratumoral de células CAR-T de cuarta generación dirigidas a Nectin4/FAP (que expresan IL7 y CCL19, o IL12) se utilizan para tratar tumores sólidos malignos avanzados positivos para Nectin4, eliminando al máximo células cancerosas residuales y prevenir la recurrencia.
Descripción general del estudio
Estado
Desconocido
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Actualmente, los tumores malignos son la principal causa de muerte. La cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia dirigida se han convertido en los cuatro pilares del tratamiento del cáncer durante muchos años. Con el desarrollo de la ciencia y la tecnología, la inmunoterapia se ha convertido en el "quinto pilar" del tratamiento del cáncer. El tema más candente en inmunoterapia es la terapia CAR-T. El principio básico de la terapia CAR-T (células T receptoras de antígenos quiméricos) es principalmente utilizar las propias células inmunitarias del paciente para eliminar las células cancerosas. CAR es un componente central de CAR-T, que confiere a las células T una forma independiente de HLA para reconocer antígenos tumorales, lo que permite que las células T modificadas con CAR reconozcan un objetivo más amplio que el receptor TCR de superficie de células T naturales. El diseño básico de CAR incluye una región de unión al antígeno asociado a tumores (TAA), una región bisagra extracelular, una región transmembrana y una región de señalización intracelular. La selección de antígenos diana es un determinante clave de la especificidad y eficacia de CAR y la seguridad de las propias células T modificadas genéticamente.
La nectina-4 es una proteína transmembrana tipo I cuyo dominio extracelular está compuesto por tres dominios tipo Ig (tipo V-C-C), que junto con la cadherina participan en la formación y mantenimiento de las uniones de adhesión. Nectin-4 se expresa de forma ubicua en células embrionarias humanas, pero apenas se expresa en tejidos adultos normales. Nectin-4 se expresa en gran medida en la superficie de cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de células no pequeñas y células de cáncer de páncreas, y desempeña un papel clave en la aparición, invasión y metástasis de estas neoplasias malignas epiteliales. En conclusión, Nectin-4 es una de las dianas importantes para el diagnóstico y tratamiento de muchos tumores sólidos. El fármaco conjugado con anticuerpos Enfortumab Vedotin dirigido a Nectin-4 fue altamente efectivo en ensayos clínicos de Fase I en 81 cánceres de vejiga avanzados, y recibió el reconocimiento de la FDA como terapia innovadora en marzo de 2018. La proteína de activación de fibroblastos (FAP) pertenece a la familia de las serina proteasas y se expresa en gran medida en la superficie del cáncer asociado.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Anticipado)
30
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Zhejiang
-
Lishui, Zhejiang, Porcelana, 323000
- Reclutamiento
- The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
-
Contacto:
- Bingmu Fang, M.D
- Número de teléfono: 0578-2780108
- Correo electrónico: fbm636@163.com
-
Investigador principal:
- Bingmu Fang, M.D
-
Wenzhou, Zhejiang, Porcelana, 325035
- Reclutamiento
- Zhejiang QiXin Biotech
-
Contacto:
- Jimin Gao, M.D., Ph.D.
- Número de teléfono: 86-577-86699341
- Correo electrónico: jimingao@yahoo.com
-
Contacto:
- Ai Zhao, M.D., Ph.D.
- Número de teléfono: 86-577-86699341
- Correo electrónico: zhaoai618@126.com
-
Investigador principal:
- Jimin Gao, M.D., Ph.D.
-
Sub-Investigador:
- Ai Zhao, M.D., Ph.D.
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 75 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes que cumplan con los requisitos participan voluntariamente en el estudio y firman el Formulario de Consentimiento Informado.
- La edad es de 18 a 75 años, el género no está limitado; el Grupo Cooperativo del Cáncer del Este (ECOG) puntúa de 0 a 3
- Diagnóstico anatomopatológico de los tumores sólidos malignos.
- Los tumores sólidos malignos avanzados cumplen con las pautas de diagnóstico y tratamiento de tumores malignos de CSCO (versión 2018). (El flujo o la patología muestran que las células tumorales expresan el antígeno Nectin4 y los fibroblastos asociados al tumor expresan el antígeno FAP)
- La resonancia magnética o la tomografía computarizada de la cabeza no mostraron invasión central de tumores malignos.
- La recolección de células mononucleares de sangre periférica debe realizarse más de 2 semanas después de la radioterapia y la quimioterapia.
- Número de neutrófilos en sangre periférica ≥ 1000/μl, plaquetas ≥ 50.000/μl.
- Función cardíaca, hepática y renal: creatinina
- Fracción de eyección cardíaca (FE) ≥ 50%, ecocardiografía sin derrame pericárdico.
- Tener fertilidad debe estar dispuesta a utilizar métodos anticonceptivos.
- El período de supervivencia esperado es de más de 12 semanas.
- No otros tumores malignos, enfermedades autoinmunes graves o inmunodeficiencias congénitas, infección progresiva grave, trastorno de nervios craneales o enfermedad mental.
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Pacientes con infecciones activas no controlables.
- Pacientes con esteroides sistémicos; No se excluye el uso reciente o actual de esteroides inhalados.
- Las terapias de células CAR-T previamente involucradas produjeron cualquier enfermedad no controlada.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: La terapia CAR-T de cuarta generación
Estudio de ensayo clínico de terapia intervencionista secuencial con células CAR-T de cuarta generación (IL7 y CCL19 o/y IL12) dirigidas a Nectin4/FAP en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados con Nectin4-positivo.
|
La cirugía mínimamente invasiva intravenosa combinada con la inyección intratumoral de células CAR-T de cuarta generación dirigidas a Nectin4/FAP (que expresan IL7 y CCL19, o IL12) se utilizan para tratar tumores sólidos malignos avanzados positivos para Nectin4, eliminando al máximo las células cancerosas residuales y previniendo la recurrencia.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Eventos adversos que están relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: 2 años
|
Seguridad y tolerabilidad medidas por la aparición de efectos adversos relacionados con el estudio definidos por NCI-CTCAE v4.03
|
2 años
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia global (SG) a los 2 años
Periodo de tiempo: 2 años
|
Para estimar la supervivencia general (SG) a los 2 años después de las células CAR-T de cuarta generación (IL7 y CCL19 o/e IL12) dirigidas a Nectin4/FAP en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados con Nectin4-positivo.
|
2 años
|
|
Supervivencia libre de progresión (PFS) de 3 años
Periodo de tiempo: 3 años
|
Estimar la supervivencia libre de progresión a 3 años después de las células CAR-T de cuarta generación (IL7 y CCL19 o/e IL12) dirigidas a Nectin4/FAP en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados con Nectin4-positivo.
|
3 años
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Bingmu Fang, M.D, Lishui Country People's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Wang LC, Lo A, Scholler J, Sun J, Majumdar RS, Kapoor V, Antzis M, Cotner CE, Johnson LA, Durham AC, Solomides CC, June CH, Pure E, Albelda SM. Targeting fibroblast activation protein in tumor stroma with chimeric antigen receptor T cells can inhibit tumor growth and augment host immunity without severe toxicity. Cancer Immunol Res. 2014 Feb;2(2):154-66. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0027. Epub 2013 Nov 12.
- Lo A, Wang LS, Scholler J, Monslow J, Avery D, Newick K, O'Brien S, Evans RA, Bajor DJ, Clendenin C, Durham AC, Buza EL, Vonderheide RH, June CH, Albelda SM, Pure E. Tumor-Promoting Desmoplasia Is Disrupted by Depleting FAP-Expressing Stromal Cells. Cancer Res. 2015 Jul 15;75(14):2800-2810. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3041. Epub 2015 May 15.
- Joyce JA, Fearon DT. T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015 Apr 3;348(6230):74-80. doi: 10.1126/science.aaa6204.
- Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, An Z, Morrison K, Shostak Y, Raitano A, Nadell R, Liu W, Lortie DR, Capo L, Verlinsky A, Leavitt M, Malik F, Avina H, Guevara CI, Dinh N, Karki S, Anand BS, Pereira DS, Joseph IB, Donate F, Morrison K, Stover DR. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res. 2016 May 15;76(10):3003-13. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1313. Epub 2016 Mar 24.
- Kraman M, Bambrough PJ, Arnold JN, Roberts EW, Magiera L, Jones JO, Gopinathan A, Tuveson DA, Fearon DT. Suppression of antitumor immunity by stromal cells expressing fibroblast activation protein-alpha. Science. 2010 Nov 5;330(6005):827-30. doi: 10.1126/science.1195300.
- Lopez M, Ghidouche A, Rochas C, Godelaine D, Carrasco J, Colau D, Hames G, Montero-Julian FA, Coulie PG, Olive D. Identification of a naturally processed HLA-A*02:01-restricted CTL epitope from the human tumor-associated antigen Nectin-4. Cancer Immunol Immunother. 2016 Oct;65(10):1177-88. doi: 10.1007/s00262-016-1877-7. Epub 2016 Aug 11.
- Targeting Nectin-4 in Bladder Cancer. Cancer Discov. 2017 Aug;7(8):OF3. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2017-095. Epub 2017 Jun 20.
- Tsiatas M, Grivas P. Immunobiology and immunotherapy in genitourinary malignancies. Ann Transl Med. 2016 Jul;4(14):270. doi: 10.21037/atm.2016.06.29.
- Srivastava S, Riddell SR. Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Challenges to Bench-to-Bedside Efficacy. J Immunol. 2018 Jan 15;200(2):459-468. doi: 10.4049/jimmunol.1701155.
- Mirzaei HR, Rodriguez A, Shepphird J, Brown CE, Badie B. Chimeric Antigen Receptors T Cell Therapy in Solid Tumor: Challenges and Clinical Applications. Front Immunol. 2017 Dec 22;8:1850. doi: 10.3389/fimmu.2017.01850. eCollection 2017. Erratum In: Front Immunol. 2019 Apr 17;10:780.
- Adachi K, Kano Y, Nagai T, Okuyama N, Sakoda Y, Tamada K. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):346-351. doi: 10.1038/nbt.4086. Epub 2018 Mar 5.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
13 de febrero de 2019
Finalización primaria (Anticipado)
30 de junio de 2021
Finalización del estudio (Anticipado)
31 de diciembre de 2021
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
27 de abril de 2019
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
27 de abril de 2019
Publicado por primera vez (Actual)
30 de abril de 2019
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
18 de noviembre de 2020
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
16 de noviembre de 2020
Última verificación
1 de noviembre de 2020
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Lishui People's Hospital
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Indeciso
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .