Последовательная интервенционная терапия с CAR-T четвертого поколения, направленная на нектин4/FAP, для злокачественных солидных опухолей
16 ноября 2020 г. обновлено: The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
Клинические испытания интервенционной терапии, последовательной с CAR-T-клетками четвертого поколения (IL7 и CCL19 или/и IL12), нацеленными на нектин4/FAP, при лечении запущенных злокачественных солидных опухолей с нектин4-положительными
В соответствии с высокой экспрессией антигена, ассоциированного с опухолевыми клетками, Nectin4 у пациентов с солидными опухолями, такими как немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря и рак поджелудочной железы, а также для нацеливания на FAP-положительные CAF в опухолеассоциированной стромы, внутривенная минимально инвазивная хирургия в сочетании с внутриопухолевой инъекцией CAR-T-клеток четвертого поколения, нацеленных на нектин4/FAP (экспрессирующих IL7 и CCL19 или IL12), используются для лечения нектин4-положительных прогрессирующих злокачественных солидных опухолей, максимально устраняя остаточные раковые клетки и предотвращение рецидива.
Обзор исследования
Статус
Неизвестный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В настоящее время злокачественные опухоли являются ведущей причиной смерти. Хирургия, химиотерапия, лучевая терапия и таргетная терапия на долгие годы стали четырьмя основами лечения рака. С развитием науки и техники иммунотерапия стала «пятым столпом» лечения рака. Самая горячая тема в иммунотерапии — CAR-T-терапия. Основной принцип терапии CAR-T (химерный антигенный рецептор-Т-клетки) заключается главным образом в использовании собственных иммунных клеток пациента для очистки от раковых клеток. CAR является основным компонентом CAR-T, предоставляя Т-клеткам HLA-независимый способ распознавания опухолевых антигенов, позволяя CAR-модифицированным Т-клеткам распознавать более широкую мишень, чем естественный рецептор поверхности Т-клеток TCR. Базовая конструкция CAR включает область связывания опухолеассоциированного антигена (ТАА), внеклеточную шарнирную область, трансмембранную область и внутриклеточную сигнальную область. Выбор антигенов-мишеней является ключевым фактором, определяющим специфичность и эффективность CAR и безопасность самих генетически модифицированных Т-клеток.
Нектин-4 представляет собой трансмембранный белок типа I, внеклеточный домен которого состоит из трех Ig-подобных доменов (типа V-C-C), которые вместе с кадгерином участвуют в формировании и поддержании адгезионных контактов. Нектин-4 повсеместно экспрессируется в эмбриональных клетках человека, но практически не экспрессируется в нормальных тканях взрослого человека. Нектин-4 в высокой степени экспрессируется на поверхности рака молочной железы, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и раковых клеток поджелудочной железы и играет ключевую роль в возникновении, инвазии и метастазировании этих эпителиальных злокачественных новообразований. В заключение, нектин-4 является одной из важных мишеней для диагностики и лечения многих солидных опухолей. Конъюгированный с антителами препарат энфортумаб ведотин, нацеленный на нектин-4, показал высокую эффективность в клинических испытаниях фазы I при 81 распространенном раке мочевого пузыря и был удостоен прорывной терапии FDA в марте 2018 года. Белок активации фибробластов (FAP) принадлежит к семейству сериновых протеаз и в высокой степени экспрессируется на поверхности клеток, ассоциированных с раком.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
30
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Zhejiang
-
Lishui, Zhejiang, Китай, 323000
- Рекрутинг
- The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
-
Контакт:
- Bingmu Fang, M.D
- Номер телефона: 0578-2780108
- Электронная почта: fbm636@163.com
-
Главный следователь:
- Bingmu Fang, M.D
-
Wenzhou, Zhejiang, Китай, 325035
- Рекрутинг
- Zhejiang QiXin Biotech
-
Контакт:
- Jimin Gao, M.D., Ph.D.
- Номер телефона: 86-577-86699341
- Электронная почта: jimingao@yahoo.com
-
Контакт:
- Ai Zhao, M.D., Ph.D.
- Номер телефона: 86-577-86699341
- Электронная почта: zhaoai618@126.com
-
Главный следователь:
- Jimin Gao, M.D., Ph.D.
-
Младший исследователь:
- Ai Zhao, M.D., Ph.D.
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 75 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Пациенты, соответствующие требованиям, добровольно участвуют в исследовании и подписывают форму информированного согласия.
- Возраст от 18 до 75 лет, пол не ограничен; Восточная кооперативная группа по борьбе с раком (ECOG) получает от 0 до 3 баллов
- Патологическая диагностика злокачественных солидных опухолей.
- Распространенные злокачественные солидные опухоли соответствуют рекомендациям CSCO по диагностике и лечению злокачественных опухолей (версия 2018 г.). (Течение или патология показывают, что опухолевые клетки экспрессируют антиген Nectin4, а ассоциированные с опухолью фибробласты экспрессируют антиген FAP)
- Магнитно-резонансная томография головы или КТ не выявили центральной инвазии злокачественных опухолей.
- Сбор мононуклеаров периферической крови должен быть более 2 недель после лучевой и химиотерапии.
- Число нейтрофилов периферической крови ≥ 1000/мкл, тромбоцитов ≥ 50000/мкл.
- Сердце, печень и почки: креатинин
- Фракция сердечного выброса (ФВ) ≥ 50%, эхокардиография без перикардиального выпота.
- Имеющие фертильность должны быть готовы использовать методы контрацепции.
- Ожидаемый период выживания составляет более 12 недель.
- Отсутствие других злокачественных опухолей, тяжелых аутоиммунных заболеваний или врожденного иммунодефицита, серьезных прогрессирующих инфекций, нарушений черепно-мозговых нервов или психических заболеваний.
Критерий исключения:
- Беременные или кормящие женщины.
- Пациенты с неконтролируемыми активными инфекциями.
- Пациенты с системными стероидами; не исключено недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов.
- Ранее применявшаяся CAR-T-клеточная терапия вызывала любое неконтролируемое заболевание.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Терапия CAR-T четвертого поколения
Клинические испытания интервенционной терапии с использованием CAR-T-клеток четвертого поколения (IL7 и CCL19 или/и IL12), нацеленных на нектин4/FAP, при лечении прогрессирующих злокачественных солидных опухолей с нектин4-положительными.
|
Внутривенная минимально инвазивная хирургия в сочетании с внутриопухолевой инъекцией Nectin4/FAP-направленных CAR-T-клеток четвертого поколения (экспрессирующих IL7 и CCL19 или IL12) используется для лечения нектин4-позитивных прогрессирующих злокачественных солидных опухолей, максимально устраняя остаточные раковые клетки и предотвращение рецидива.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Нежелательные явления, связанные с лечением
Временное ограничение: 2 года
|
Безопасность и переносимость, измеряемые возникновением связанных с исследованием побочных эффектов, определенных NCI-CTCAE v4.03.
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
2-летняя общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 2 года
|
Оценить 2-летнюю общую выживаемость (ОВ) после введения CAR-T-клеток четвертого поколения (IL7 и CCL19 или/и IL12), нацеленных на нектин4/FAP, при лечении запущенных злокачественных солидных опухолей с нектин4-положительными
|
2 года
|
|
3-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)
Временное ограничение: 3 года
|
Оценить 3-летнюю выживаемость без прогрессирования после введения CAR-T-клеток четвертого поколения (IL7 и CCL19 или/и IL12), нацеленных на нектин4/FAP, при лечении запущенных злокачественных солидных опухолей с нектин4-положительными
|
3 года
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Bingmu Fang, M.D, Lishui Country People's Hospital
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Wang LC, Lo A, Scholler J, Sun J, Majumdar RS, Kapoor V, Antzis M, Cotner CE, Johnson LA, Durham AC, Solomides CC, June CH, Pure E, Albelda SM. Targeting fibroblast activation protein in tumor stroma with chimeric antigen receptor T cells can inhibit tumor growth and augment host immunity without severe toxicity. Cancer Immunol Res. 2014 Feb;2(2):154-66. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0027. Epub 2013 Nov 12.
- Lo A, Wang LS, Scholler J, Monslow J, Avery D, Newick K, O'Brien S, Evans RA, Bajor DJ, Clendenin C, Durham AC, Buza EL, Vonderheide RH, June CH, Albelda SM, Pure E. Tumor-Promoting Desmoplasia Is Disrupted by Depleting FAP-Expressing Stromal Cells. Cancer Res. 2015 Jul 15;75(14):2800-2810. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3041. Epub 2015 May 15.
- Joyce JA, Fearon DT. T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015 Apr 3;348(6230):74-80. doi: 10.1126/science.aaa6204.
- Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, An Z, Morrison K, Shostak Y, Raitano A, Nadell R, Liu W, Lortie DR, Capo L, Verlinsky A, Leavitt M, Malik F, Avina H, Guevara CI, Dinh N, Karki S, Anand BS, Pereira DS, Joseph IB, Donate F, Morrison K, Stover DR. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res. 2016 May 15;76(10):3003-13. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1313. Epub 2016 Mar 24.
- Kraman M, Bambrough PJ, Arnold JN, Roberts EW, Magiera L, Jones JO, Gopinathan A, Tuveson DA, Fearon DT. Suppression of antitumor immunity by stromal cells expressing fibroblast activation protein-alpha. Science. 2010 Nov 5;330(6005):827-30. doi: 10.1126/science.1195300.
- Lopez M, Ghidouche A, Rochas C, Godelaine D, Carrasco J, Colau D, Hames G, Montero-Julian FA, Coulie PG, Olive D. Identification of a naturally processed HLA-A*02:01-restricted CTL epitope from the human tumor-associated antigen Nectin-4. Cancer Immunol Immunother. 2016 Oct;65(10):1177-88. doi: 10.1007/s00262-016-1877-7. Epub 2016 Aug 11.
- Targeting Nectin-4 in Bladder Cancer. Cancer Discov. 2017 Aug;7(8):OF3. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2017-095. Epub 2017 Jun 20.
- Tsiatas M, Grivas P. Immunobiology and immunotherapy in genitourinary malignancies. Ann Transl Med. 2016 Jul;4(14):270. doi: 10.21037/atm.2016.06.29.
- Srivastava S, Riddell SR. Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Challenges to Bench-to-Bedside Efficacy. J Immunol. 2018 Jan 15;200(2):459-468. doi: 10.4049/jimmunol.1701155.
- Mirzaei HR, Rodriguez A, Shepphird J, Brown CE, Badie B. Chimeric Antigen Receptors T Cell Therapy in Solid Tumor: Challenges and Clinical Applications. Front Immunol. 2017 Dec 22;8:1850. doi: 10.3389/fimmu.2017.01850. eCollection 2017. Erratum In: Front Immunol. 2019 Apr 17;10:780.
- Adachi K, Kano Y, Nagai T, Okuyama N, Sakoda Y, Tamada K. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):346-351. doi: 10.1038/nbt.4086. Epub 2018 Mar 5.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
13 февраля 2019 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
30 июня 2021 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
31 декабря 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
27 апреля 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
27 апреля 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
30 апреля 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
18 ноября 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
16 ноября 2020 г.
Последняя проверка
1 ноября 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Lishui People's Hospital
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Не определился
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .