Terapia intervencionista sequencial com o CAR-T de quarta geração visando Nectin4/FAP para tumores sólidos malignos

Atualmente, os tumores malignos são a principal causa de morte. Cirurgia, quimioterapia, radioterapia e terapia direcionada tornaram-se os quatro fundamentos do tratamento do câncer por muitos anos. Com o desenvolvimento da ciência e da tecnologia, a imunoterapia tornou-se o "quinto pilar" do tratamento do câncer. O tópico mais quente na imunoterapia é a terapia CAR-T. O princípio básico da terapia CAR-T (células T do receptor de antígeno quimérico) é principalmente usar as próprias células imunológicas do paciente para eliminar as células cancerígenas. O CAR é um componente central do CAR-T, conferindo às células T uma maneira independente de HLA de reconhecer antígenos tumorais, permitindo que as células T modificadas por CAR reconheçam um alvo mais amplo do que o receptor TCR natural da superfície das células T. O design básico do CAR inclui uma região de ligação ao antígeno associado ao tumor (TAA), uma região de dobradiça extracelular, uma região transmembranar e uma região de sinalização intracelular. A seleção de antígenos-alvo é um fator determinante da especificidade e eficácia do CAR e da segurança das próprias células T geneticamente modificadas.

A nectina-4 é uma proteína transmembranar tipo I cujo domínio extracelular é composto por três domínios Ig-like (tipo V-C-C), que juntamente com a caderina participam da formação e manutenção das junções de adesão. A nectina-4 é ubiquamente expressa em células embrionárias humanas, mas dificilmente é expressa em tecidos adultos normais. A nectina-4 é altamente expressa na superfície do câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão de células não pequenas e células de câncer pancreático, e desempenha um papel fundamental na ocorrência, invasão e metástase dessas malignidades epiteliais. Em conclusão, a Nectina-4 é um dos alvos importantes para o diagnóstico e tratamento de muitos tumores sólidos. O medicamento conjugado com anticorpo Enfortumab Vedotin visando a Nectin-4 foi altamente eficaz em ensaios clínicos de Fase I em 81 cânceres de bexiga avançados e recebeu o prêmio de terapia inovadora da FDA em março de 2018. A proteína de ativação de fibroblastos (FAP) pertence à família das serina proteases e é altamente expressa na superfície de células associadas ao câncer.