Sorozatos intervenciós terápia a negyedik generációs CAR-T célzó Nectin4/FAP-vel rosszindulatú szilárd daganatok kezelésére

Jelenleg a rosszindulatú daganatok a vezető halálokok. A sebészet, a kemoterápia, a sugárterápia és a célzott terápia évek óta a rákkezelés négy alapjává vált. A tudomány és a technológia fejlődésével az immunterápia a rákkezelés „ötödik pillérévé” vált. Az immunterápia legforróbb témája a CAR-T terápia. A CAR-T terápia (kiméra antigén receptor-T sejtek) alapelve elsősorban a páciens saját immunsejtjeinek felhasználása a rákos sejtek eltávolítására. A CAR a CAR-T alapvető összetevője, amely a T-sejteket HLA-független módon ismeri fel a tumorantigéneket, lehetővé téve, hogy a CAR-módosított T-sejtek szélesebb célpontot ismerjenek fel, mint a természetes T-sejt felszíni receptor TCR. A CAR alapvető kialakítása tartalmaz egy tumorasszociált antigén (TAA) kötő régiót, egy extracelluláris csuklórégiót, egy transzmembrán régiót és egy intracelluláris jelátviteli régiót. A célantigének kiválasztása kulcsfontosságú meghatározója a CAR specificitásának és hatékonyságának, valamint maguknak a genetikailag módosított T-sejtek biztonságának.

A nektin-4 egy I-es típusú transzmembrán fehérje, amelynek extracelluláris doménje három Ig-szerű doménből (V-C-C típusú) áll, amelyek a kadherinnel együtt részt vesznek az adhéziós junkciók kialakításában és fenntartásában. A nektin-4 mindenütt expresszálódik az emberi embrionális sejtekben, de alig expresszálódik normál felnőtt szövetekben. A nektin-4 erősen expresszálódik az emlőrák, a húgyhólyagrák, a nem-kissejtes tüdőrák és a hasnyálmirigyrák sejtek felszínén, és kulcsszerepet játszik ezen epiteliális rosszindulatú daganatok előfordulásában, inváziójában és metasztázisában. Összefoglalva, a Nectin-4 számos szolid tumor diagnosztizálásának és kezelésének egyik fontos célpontja. A Nectin-4-et célzó, antitestekkel konjugált Enfortumab Vedotin gyógyszer nagyon hatékony volt az I. fázisú klinikai vizsgálatokban 81 előrehaladott hólyagrák esetében, és 2018 márciusában áttörést jelentő terápiát kapott az FDA. A fibroblaszt aktivációs fehérje (FAP) a szerin proteázok családjába tartozik, és nagymértékben expresszálódik a rákkal asszociált sejtek felszínén.