Pamiparib dans le cancer de l'ovaire séreux de haut grade ou le carcinosarcome avec fusion positive, réversion négative avec mutations du gène BRCA1/2 en cas de progression sur substrat inhibiteur de poly ADP ribose polymérase (PARPI) ou chimiothérapie (PRECISE)

Critères d'inclusion - Présélection

1. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit pour le présélection
2. Le patient est capable de se conformer au protocole d'étude et aux procédures de suivi, au jugement de l'investigateur
3. Le patient est une femme âgée de ≥ 18 ans au moment du consentement
4. Statut de performance ECOG 0-2 (voir annexe 1)
5. Le patient a la capacité de prendre des médicaments par voie orale sans antécédents médicaux de malabsorption ou d'autre maladie gastro-intestinale chronique, ou d'autres conditions pouvant nuire à l'observance et/ou à l'absorption de l'agent de l'étude

6. Patients avec un diagnostic histopathologique de HGSC ou de carcinosarcome de l'ovaire (y compris les cancers péritonéaux primitifs et les cancers des trompes de Fallope) tels que définis par le diagnostic histologique et l'immunohistochimie (IHC) et avec une mutation BRCA1/2 germinale ou somatique :

   • Les histologies mixtes sont autorisées à condition que > 80 % de la tumeur primaire soit un HGSC basé sur l'examen de la pathologie diagnostique et le profil IHC

7. Patients atteints d'une maladie évolutive définie par les critères GCIG CA-125 et/ou RECIST v1.1 après 3 lignes de chimiothérapie ou plus ou après progression sur un substrat de la P-gp PARPi (c'est-à-dire

   olaparib, niraparib)

   • Les patients peuvent poursuivre le traitement selon les normes de soins par leur clinicien habituel en attendant les résultats du présélection sans impact sur les soins habituels
   • Les patients qui ont été traités à la fois avec le substrat PARPi et la chimiothérapie avec substrat seront considérés comme éligibles pour la cohorte 1 ou la cohorte 2 en fonction du traitement sur lequel ils ont le plus récemment progressé (la cohorte 1 correspond à la progression du PARPi et la cohorte 2 correspond à la progression de la chimiothérapie)

8. Maladie pouvant faire l'objet d'une biopsie et/ou d'un drainage ascitique

   • Les lésions destinées à être biopsiées ne doivent pas être des lésions cibles avec la préférence du site de biopsie ayant progressé sur l'imagerie la plus récente lorsque cliniquement sûr et faisable
9. Le patient a une espérance de vie > 12 semaines
10. Le patient a consenti à la collecte et à l'utilisation de ses biopsies tumorales fraîches et/ou échantillons d'ascite

Critères d'exclusion - Présélection

1. Patients avec un sous-type histologique séreux à cellules claires, mucineux ou autre de grade non élevé

2. Traitement antérieur par PARPi P-gp sans substrat (pamiparib ou véliparib)

   • Un traitement préalable avec le substrat PARPi est autorisé (olaparib, niraparib, rucaparib et talazoparib)
3. Patientes enceintes ou allaitantes
4. Le patient a un diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD)

5. Le patient a d'autres diagnostics de malignité

   • À l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome excisé chirurgicalement, d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, d'un cancer de la vessie non invasif traité de manière adéquate, d'un carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement avec une intention curative ou d'une tumeur maligne diagnostiquée il y a > 2 ans sans preuve actuelle de maladie et aucun traitement ≤ 2 ans avant le présélection
6. Radiothérapie antérieure sur les lésions cibles en l'absence de progression documentée au niveau de la lésion cible traitée
7. Le patient présente un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes hebdomadaires
8. Antécédents connus d'intolérance aux excipients de la gélule de pamiparib
9. Trouble hémorragique actif, y compris saignement gastro-intestinal, mis en évidence par une hématémèse, une hémoptysie importante ou un méléna ≤ 6 mois avant l'inscription au présélection

10. Résection gastrique complète antérieure, diarrhée chronique, maladie gastro-intestinale inflammatoire active ou tout autre syndrome de malabsorption causant une maladie

    • Le reflux gastro-oesophagien sous traitement par inhibiteurs de la pompe à protons est autorisé

Critères d'inclusion - Étude principale

1. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit pour l'étude PRECISE principale
2. Le patient continue de répondre à tous les critères d'inclusion de présélection
3. Le patient a une ou plusieurs fusions ABCB1 et l'absence de réversion BRCA1/2

4. Le patient a un HGSC sensible au platine ou résistant au platine

   • Les patients qui sont réfractaires (progrès pendant ou dans les 4 semaines) à la deuxième ligne ou aux lignes suivantes de chimiothérapie à base de platine sont éligibles
   • Les patients réfractaires au platine primaire (progrès pendant ou dans les 4 semaines suivant la chimiothérapie de première ligne) sont considérés comme inéligibles
5. Maladie récurrente mesurable selon RECIST v1.1 ou maladie évaluable à l'aide de CA-125 selon les critères GCIG

6. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, telle que définie par les résultats de laboratoire suivants (obtenus dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude principale) :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 jours après la transfusion)
   • Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 30 mL/min/1,73 m2 par l'équation de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ ; www.mdrd.com ou annexe 5)
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • ≤ 4 x LSN, si syndrome de Gilbert ou si concentrations indirectes de bilirubine évocatrices d'une source extrahépatique d'élévation
   • Aspartate et alanine aminotransférase (AST et ALT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques

7. Femmes en âge de procréer

   • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude principale
8. Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces (voir l'annexe 2) pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier médicament à l'étude
9. Les patients doivent avoir récupéré jusqu'au grade 1 de leur événement indésirable (EI) lié au traitement, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique

10. Capable de fournir un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), représentatif de la maladie primaire du patient

    • En cas de tumeur FFPE insuffisante, une discussion avec le Coordinating Principal Investigator (CPI) doit avoir lieu avant l'inscription à l'étude principale

Critères d'exclusion - Étude principale

1. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une immunothérapie, un agent expérimental, une médecine chinoise anticancéreuse ou des remèdes à base de plantes ≤ 5 demi-vies si la demi-vie est connue, ≤ 14 jours si elle n'est pas connue, avant l'inscription à l'étude principale

   • L'utilisation de bisphosphonates et de denosumab est autorisée dans l'étude, si elle est administrée à une dose stable> 28 jours avant l'inscription à l'étude principale
2. L'utilisation ou le besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A (Annexe 7) ≤ 5 demi-vies si la demi-vie est connue ou ≤ 14 jours si elle n'était pas connue avant l'inscription à l'étude principale

3. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante ≤ 14 jours avant l'inscription à l'étude principale, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

   • La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure
4. Radiothérapie antérieure ≤ 14 jours avant l'inscription à l'étude principale sur les lésions non cibles. Les patients qui ont reçu une radiothérapie palliative des lésions non cibles pour le contrôle des symptômes locaux> 14 jours avant l'inscription à l'étude principale doivent avoir une stabilisation de tout EI ou un retour à la ligne de base avant l'inscription à l'étude principale
5. Maladie leptoméningée ou métastases cérébrales non contrôlées et non traitées

6. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées et asymptomatiques sont éligibles, à condition qu'ils remplissent toutes les conditions suivantes :

   • Uniquement les métastases supratentorielles
   • Imagerie cérébrale au dépistage sans signe de progression intermédiaire
   • Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement des métastases cérébrales
   • Anticonvulsivants à dose stable autorisés (sauf médicaments contre-indiqués carbamazépine et phénytoïne)
   • Pas de rayonnement stéréotaxique ou de rayonnement du cerveau entier ≤ 14 jours avant l'inscription à l'étude principale

7. L'un des critères cardiovasculaires suivants :

   • Douleur thoracique cardiaque, définie comme une douleur modérée qui limite les activités instrumentales de la vie quotidienne, ≤ 28 jours avant l'inscription à l'étude principale
   • Embolie pulmonaire symptomatique ≤ 28 jours avant l'inscription à l'étude principale
   • Tout antécédent d'infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude principale
   • Tout antécédent d'insuffisance cardiaque répondant à la classification III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir l'annexe 8) ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude principale
   • Tout événement d'arythmie ventriculaire ≥ Grade 2 en gravité ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude principale
   • Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude principale

8. Infection active nécessitant un traitement systémique, hépatite aiguë/virale ou hépatite chronique active B ou C ou tuberculose active

   • Les patients atteints d'hépatite B chronique non traitée ou porteurs du virus de l'hépatite B chronique (VHB) dont l'ADN du VHB est > 500 UI/mL ou les patients atteints d'hépatite C active doivent être exclus. Remarque : les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B, les patients atteints d'hépatite B traitée et stable (ADN du VHB < 500 UI/mL) et les patients guéris de l'hépatite C peuvent être inscrits