Pamiparib ve fúzi pozitivní, reverzně negativní serózní rakovina vaječníků vysokého stupně nebo karcinosarkom s mutacemi genu BRCA1/2 při progresi na substrátovém poly ADP inhibitoru ribózové polymerázy (PARPI) nebo chemoterapii (PRECISE)

Kritéria zahrnutí - Pre-screening

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas s předběžným vyšetřením
2. Podle zkoušejícího je pacient schopen dodržovat protokol studie a následné postupy
3. Pacientkou je žena ve věku ≥ 18 let v době souhlasu
4. Stav výkonu ECOG 0-2 (viz Příloha 1)
5. Pacient má schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo jiných stavů, které mohou poškodit komplianci a/nebo absorpci studijní látky

6. Pacienti s histopatologickou diagnózou HGSC nebo karcinosarkomu vaječníků (včetně primárních peritoneálních karcinomů a karcinomů vejcovodů), jak je definováno histologickou diagnózou a imunohistochemií (IHC) a se zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA1/2:

   • Smíšené histologie jsou povoleny za předpokladu, že > 80 % primárního nádoru je HGSC na základě diagnostického patologického přehledu a profilu IHC

7. Pacienti s progresivním onemocněním definovaným kritérii GCIG CA-125 a/nebo RECIST v1.1 po 3 nebo více liniích chemoterapie nebo po progresi na substrátu P-gp PARPi (tj.

   olaparib, niraparib)

   • Pacienti mohou pokračovat v léčbě podle standardní péče svého obvyklého lékaře, zatímco čekají na výsledky předběžného screeningu bez dopadu na obvyklou péči
   • Pacienti, kteří byli léčeni jak substrátovou PARPi, tak substrátovou chemoterapií, budou považováni za způsobilé pro kohortu 1 nebo kohortu 2 na základě terapie, kterou v poslední době progredovali (kohorta 1 je progrese na PARPi a kohorta 2 je progrese na chemoterapii)

8. Onemocnění, které je přístupné biopsii a/nebo ascitické drenáži

   • Léze určené k biopsii by neměly být cílovými lézemi s upřednostněním místa biopsie, které progredovalo na nejnovějším zobrazení, pokud je to klinicky bezpečné a proveditelné
9. Pacient má očekávanou délku života > 12 týdnů
10. Pacient souhlasil s odběrem a použitím svých čerstvých biopsií nádoru a/nebo vzorků ascitu

Kritéria vyloučení – Pre-screening

1. Pacienti s jasnými buňkami, mucinózními nebo jiným serózním histologickým podtypem jiného než vysokého stupně

2. Předchozí léčba nesubstrátovým P-gp PARPi (pamiparib nebo veliparib)

   • Je povoleno předchozí ošetření substrátem PARPi (olaparib, niraparib, rucaparib a talazoparib)
3. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
4. Pacient má diagnostikovaný myelodysplastický syndrom (MDS)

5. Pacient má jiné diagnózy malignity

   • S výjimkou chirurgicky odstraněného nemelanomového karcinomu kůže, adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, adekvátně léčeného neinvazivního karcinomu močového měchýře, duktálního karcinomu in situ léčeného chirurgicky s kurativním záměrem nebo zhoubného nádoru diagnostikovaného před > 2 lety bez současného průkazu onemocnění a žádná léčba ≤ 2 roky před pre-screeningem
6. Předcházející radiační terapie zaměřená na léze v nepřítomnosti zdokumentované progrese v léčené cílové lézi
7. Pacient má nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující týdenní opakované drenážní procedury
8. Známá anamnéza intolerance pomocných látek tobolky pamiparibu
9. Aktivní krvácivá porucha, včetně gastrointestinálního krvácení, o čemž svědčí hemateméza, významná hemoptýza nebo meléna ≤ 6 měsíců před registrací do předběžného screeningu

10. Předchozí kompletní resekce žaludku, chronický průjem, aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění nebo jakýkoli jiný malabsorpční syndrom způsobující onemocnění

    • Gastroezofageální refluxní choroba při léčbě inhibitory protonové pumpy je povolena

Inkluzní kritéria – hlavní studie

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas s hlavní studií PRECISE
2. Pacient nadále splňuje všechna zařazovací kritéria před screeningem
3. Pacient má fúzi (fúze) ABCB1 a nepřítomnost reverze BRCA1/2

4. Pacient má HGSC citlivý na platinu nebo rezistentní na platinu

   • Pacienti, kteří jsou refrakterní (progrese během 4 týdnů nebo do 4 týdnů) na druhou nebo následující řadu chemoterapie na bázi platiny, jsou způsobilí
   • Pacienti primárně refrakterní na platinu (progrese během nebo do 4 týdnů po chemoterapii první linie) jsou považováni za nezpůsobilé
5. Recidivující onemocnění, které je měřitelné podle RECIST v1.1 nebo vyhodnotitelné onemocnění pomocí CA-125 podle kritérií GCIG

6. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními výsledky (získanými do 7 dnů před registrací do hlavní studie):

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l (≥ 28 dní po transfuzi)
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle rovnice studie Modifikace stravy u onemocnění ledvin (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com nebo dodatek 5)
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • ≤ 4 x ULN, pokud Gilbertův syndrom nebo pokud koncentrace nepřímého bilirubinu svědčí o extrahepatálním zdroji zvýšení
   • Aspartát a alaninaminotransferáza (AST a ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami

7. Ženy, které jsou v plodném věku

   • Ženy ve fertilním věku vyžadují negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací do hlavní studie
8. Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz příloha 2) po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po posledním studovaném léku
9. Pacienti se musí zotavit na ≤ 1. stupeň ze své nežádoucí příhody související s léčbou (AE) s výjimkou alopecie a periferní neuropatie

10. Schopný poskytnout formalínem fixovaný parafinový blok (FFPE) tumorový blok, reprezentující pacientovo primární onemocnění

    • V případech, kdy není dostatek nádoru FFPE, musí před registrací do hlavní studie proběhnout diskuse s koordinujícím hlavním zkoušejícím (CPI).

Kritéria vyloučení – hlavní studie

1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, biologickou terapii, imunoterapii, zkoumanou látku, protirakovinnou čínskou medicínu nebo bylinné přípravky ≤ 5 poločasů, pokud je poločas známý, ≤ 14 dní, pokud není znám, před registrací do hlavní studie

   • Použití bisfosfonátů a denosumabu je ve studii povoleno, pokud jsou podávány ve stabilní dávce > 28 dní před registrací do hlavní studie
2. Užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A (dodatek 7) ≤ 5 poločasů, pokud je poločas známý, nebo ≤ 14 dní, pokud nejsou známy, před registrací do hlavní studie

3. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění ≤ 14 dní před registrací do hlavní studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

   • Umístění zařízení pro cévní vstup se nepovažuje za velký chirurgický zákrok
4. Předchozí radiační terapie ≤ 14 dní před registrací do hlavní studie na necílové léze. Pacienti, kteří podstoupili paliativní radioterapii necílových lézí pro kontrolu lokálních symptomů > 14 dní před registrací do hlavní studie, musí mít před registrací do hlavní studie stabilizaci jakýchkoli nežádoucích účinků nebo návrat na výchozí stav
5. Leptomeningeální onemocnění nebo nekontrolované, neléčené metastázy v mozku

6. Pacienti s anamnézou léčených a asymptomatických metastáz v mozku jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

   • Pouze supratentoriální metastázy
   • Zobrazování mozku při screeningu bez známek dočasné progrese
   • Kortikosteroidy jako léčba mozkových metastáz není potřeba
   • Antikonvulziva ve stabilní dávce povolena (kromě kontraindikovaných léků karbamazepinu a fenytoinu)
   • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku ≤ 14 dní před registrací do hlavní studie

7. Kterékoli z následujících kardiovaskulárních kritérií:

   • Srdeční bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální aktivity každodenního života, ≤ 28 dní před registrací do hlavní studie
   • Symptomatická plicní embolie ≤ 28 dní před registrací do hlavní studie
   • Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před registrací do hlavní studie
   • Jakákoli anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci III nebo IV New York Heart Association (NYHA) (viz příloha 8) ≤ 6 měsíců před registrací do hlavní studie
   • Jakákoli událost ventrikulární arytmie ≥ 2. stupně závažnosti ≤ 6 měsíců před registrací do hlavní studie
   • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CVA) v anamnéze ≤ 6 měsíců před registrací do hlavní studie

8. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, akutní/virová hepatitida nebo aktivní chronická hepatitida B nebo C nebo aktivní tuberkulóza

   • Pacienti s neléčenou chronickou hepatitidou B nebo chronickými nosiči viru hepatitidy B (HBV), jejichž HBV DNA je > 500 IU/ml, nebo pacienti s aktivní hepatitidou C by měli být vyloučeni. Poznámka: Mohou být zařazeni neaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B, léčeni a stabilní hepatitida B (HBV DNA < 500 IU/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C