Pamiparibe em câncer de ovário seroso de alto grau com fusão positiva, reversão negativa ou carcinossarcoma com mutações no gene BRCA1/2 em caso de progressão no substrato poli ADP ribose polimerase inibidora (PARPI) ou quimioterapia (PRECISE)

Critérios de Inclusão - Pré-Triagem

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito para pré-triagem
2. O paciente é capaz de cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos de acompanhamento, no julgamento do Investigador
3. A paciente é do sexo feminino com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento
4. Status de desempenho ECOG 0-2 (consulte o Apêndice 1)
5. O paciente tem a capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou outras condições que possam prejudicar a adesão e/ou absorção do agente do estudo

6. Pacientes com diagnóstico histopatológico de HGSC ou carcinossarcoma do ovário (incluindo cânceres peritoneais primários e cânceres das trompas de falópio), conforme definido pelo diagnóstico histológico e imuno-histoquímica (IHC) e com mutação germinativa ou somática BRCA1/2:

   • Histologias mistas são permitidas, desde que >80% do tumor primário seja um HGSC com base na revisão diagnóstica da patologia e no perfil IHC

7. Pacientes com doença progressiva definida pelos critérios GCIG CA-125 e/ou RECIST v1.1 após 3 ou mais linhas de quimioterapia ou após progressão em um substrato P-gp PARPi (ou seja,

   olaparibe, niraparibe)

   • Os pacientes podem continuar o tratamento de acordo com o padrão de atendimento pelo médico habitual enquanto aguardam os resultados da pré-triagem sem impacto nos cuidados habituais
   • Os pacientes que foram tratados com substrato PARPi e quimioterapia de substrato serão considerados elegíveis para coorte 1 ou coorte 2 com base na terapia em que progrediram mais recentemente (coorte 1 é progressão em PARPi e coorte 2 é progressão em quimioterapia)

8. Doença passível de biópsia e/ou drenagem ascítica

   • As lesões destinadas a serem biopsiadas não devem ser lesões-alvo com a preferência do local da biópsia progredindo na imagem mais recente, quando clinicamente seguro e viável
9. O paciente tem uma expectativa de vida > 12 semanas
10. O paciente consentiu com a coleta e uso de suas biópsias de tumor fresco e/ou amostras de ascite

Critérios de Exclusão - Pré-Triagem

1. Pacientes com subtipo histológico de células claras, mucinoso ou outro subtipo histológico seroso de não alto grau

2. Tratamento prévio com PARPi P-gp não substrato (pamiparib ou veliparib)

   • O tratamento prévio com substrato PARPi é permitido (olaparib, niraparib, rucaparib e talazoparib)
3. Pacientes grávidas ou amamentando
4. Paciente tem diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD)

5. O paciente tem outros diagnósticos de malignidade

   • Exceto para câncer de pele não melanoma excisado cirurgicamente, carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, câncer de bexiga não invasivo tratado adequadamente, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa ou malignidade diagnosticada há mais de 2 anos sem evidência atual de doença e nenhuma terapia ≤2 anos antes da pré-triagem
6. Radioterapia prévia para lesões-alvo na ausência de progressão documentada na lesão-alvo tratada
7. O paciente tem derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes semanais
8. História conhecida de intolerância aos excipientes da cápsula de pamiparibe
9. Distúrbio hemorrágico ativo, incluindo sangramento gastrointestinal, evidenciado por hematêmese, hemoptise significativa ou melena ≤6 meses antes do registro para pré-triagem

10. Ressecção gástrica completa anterior, diarreia crônica, doença inflamatória gastrointestinal ativa ou qualquer outra síndrome de má absorção causadora de doença

    • A doença do refluxo gastroesofágico sob tratamento com inibidores da bomba de prótons é permitida

Critérios de Inclusão - Estudo Principal

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito para o estudo PRECISE principal
2. O paciente continua a atender a todos os critérios de inclusão pré-triagem
3. O paciente tem fusão(ões) ABCB1 e ausência de reversão BRCA1/2

4. O paciente tem HGSC sensível à platina ou resistente à platina

   • Os pacientes que são refratários (progridem durante ou dentro de 4 semanas) para a segunda ou subsequentes linhas de quimioterapia à base de platina são elegíveis
   • Os pacientes refratários primários à platina (progresso durante ou dentro de 4 semanas após a quimioterapia de primeira linha) são considerados inelegíveis
5. Doença recorrente mensurável de acordo com RECIST v1.1 ou doença avaliável usando CA-125 de acordo com critérios GCIG

6. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, conforme definido pelos seguintes resultados laboratoriais (obtidos até 7 dias antes do registro no estudo principal):

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 dias após a transfusão)
   • Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 30 mL/min/1,73 m2 pela equação do estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com ou Apêndice 5)
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
   • ≤ 4 x LSN, se síndrome de Gilbert ou se concentrações indiretas de bilirrubina sugestivas de fonte extra-hepática de elevação
   • Aspartato e alanina aminotransferase (AST e ALT) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas

7. Mulheres com potencial para engravidar

   • Mulheres com potencial para engravidar precisam de um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do registro no estudo principal
8. Mulheres com potencial para engravidar devem praticar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (consulte o Apêndice 2) durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o último medicamento do estudo
9. Os pacientes devem ter recuperado para ≤ grau 1 de seu evento adverso (EA) relacionado ao tratamento, com exceção de alopecia e neuropatia periférica

10. Capaz de fornecer um bloco tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE), representativo da doença primária do paciente

    • Nos casos em que há tumor FFPE insuficiente, uma discussão com o Investigador Principal Coordenador (CPI) deve ser realizada antes do registro no estudo principal

Critérios de Exclusão - Estudo Principal

1. Pacientes que receberam quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, agente experimental, medicina chinesa anticancerígena ou remédios fitoterápicos ≤ 5 meias-vidas se a meia-vida for conhecida, ≤ 14 dias se não for conhecida, antes do registro no estudo principal

   • O uso de bisfosfonatos e denosumabe é permitido no estudo, se administrado em dose estável > 28 dias antes do registro no estudo principal
2. O uso ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos por serem fortes indutores de CYP3A (Apêndice 7) ≤ 5 meias-vidas se a meia-vida for conhecida ou ≤ 14 dias se não for conhecida antes do registro no estudo principal

3. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 14 dias antes do registro no estudo principal ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo

   • A colocação do dispositivo de acesso vascular não é considerada cirurgia de grande porte
4. Radioterapia prévia ≤ 14 dias antes do registro no estudo principal para lesões não-alvo. Pacientes que receberam radioterapia paliativa de lesões não-alvo para controle de sintomas locais > 14 dias antes do registro no estudo principal devem ter estabilização de quaisquer EAs ou retorno à linha de base antes do registro no estudo principal
5. Doença leptomeníngea ou metástases cerebrais não controladas e não tratadas

6. Pacientes com histórico de metástases cerebrais tratadas e assintomáticas são elegíveis, desde que atendam a todos os requisitos a seguir:

   • Apenas metástases supratentoriais
   • Imagens cerebrais na triagem sem evidência de progressão intermediária
   • Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para metástases cerebrais
   • Anticonvulsivantes em dose estável são permitidos (exceto os medicamentos contraindicados carbamazepina e fenitoína)
   • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro ≤ 14 dias antes do registro no estudo principal

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardiovasculares:

   • Dor torácica cardíaca, definida como dor moderada que limita as atividades instrumentais da vida diária, ≤ 28 dias antes do registro no estudo principal
   • Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 dias antes do registro no estudo principal
   • Qualquer história de infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes do registro no estudo principal
   • Qualquer histórico de insuficiência cardíaca que atenda à classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 8) ≤ 6 meses antes do registro no estudo principal
   • Qualquer evento de arritmia ventricular ≥ Grau 2 em gravidade ≤ 6 meses antes do registro no estudo principal
   • Qualquer história de acidente vascular cerebral (AVC) ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo principal

8. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, hepatite aguda/viral ou hepatite B ou C crônica ativa ou tuberculose ativa

   • Pacientes com hepatite B crônica não tratada ou portadores do vírus da hepatite B crônica (VHB) cujo DNA do VHB é > 500 UI/mL ou pacientes com hepatite C ativa devem ser excluídos. Observação: portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B, hepatite B tratada e estável (HBV DNA < 500 UI/mL) e pacientes curados da hepatite C podem ser inscritos