Pamiparib i fusjonspositiv, reversjonsnegativ høygradig serøs ovariecancer eller karsinosarkom med BRCA1/2-genmutasjoner hvis progresjon på Substrate Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitbor (PARPI) eller kjemoterapi (PRECISE)

Inkluderingskriterier - Forhåndsscreening

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke til forhåndsscreening
2. Pasienten er i stand til å overholde studieprotokollen og oppfølgingsprosedyrene, etter etterforskerens vurdering
3. Pasienten er kvinne ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
4. ECOG-ytelsesstatus 0-2 (se vedlegg 1)
5. Pasienten har evnen til å ta orale medisiner uten medisinsk historie med malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller andre tilstander som kan skade etterlevelse og/eller absorpsjon av studiemiddelet

6. Pasienter med en histopatologisk diagnose av HGSC eller karsinosarkom i eggstokken (inkludert primære bukhinnekreft og egglederkreft) som definert av histologisk diagnose og immunhistokjemi (IHC) og med en kimlinje eller somatisk BRCA1/2-mutasjon:

   • Blandede histologier er tillatt forutsatt at >80 % av primærtumoren er en HGSC basert på diagnostisk patologigjennomgang og IHC-profil

7. Pasienter med progressiv sykdom definert av GCIG CA-125 og/eller RECIST v1.1 kriterier etter 3 eller flere linjer med kjemoterapi eller etter progresjon på et P-gp substrat PARPi (dvs.

   olaparib, niraparib)

   • Pasienter kan fortsette med behandling i henhold til standard behandling av sin vanlige kliniker mens de venter på resultatene av forhåndsscreening uten innvirkning på vanlig behandling
   • Pasienter som har blitt behandlet med både substrat PARPi og substratkjemoterapi vil bli vurdert som kvalifisert for enten kohort 1 eller kohort 2 basert på terapien de sist har utviklet seg med (kohort 1 er progresjon på PARPi og kohort 2 er progresjon på cellegift)

8. Sykdom som er mottakelig for en biopsi og/eller ascitisk drenering

   • Lesjoner beregnet på å bli biopsiert bør ikke være mållesjoner med preferanse for at biopsistedet har utviklet seg på siste bildediagnostikk der det er klinisk trygt og mulig.
9. Pasienten har forventet levealder > 12 uker
10. Pasienten har samtykket til innsamling og bruk av ferske tumorbiopsier og/eller ascitesprøver

Ekskluderingskriterier - Forhåndskontroll

1. Pasienter med en klarcellet, mucinøs eller annen ikke-høygradig serøs histologisk subtype

2. Tidligere behandling med ikke-substrat P-gp PARPi (pamiparib eller veliparib)

   • Forhåndsbehandling med substrat PARPi er tillatt (olaparib, niraparib, rucaparib og talazoparib)
3. Pasienter som er gravide eller ammer
4. Pasienten har diagnosen myelodysplastisk syndrom (MDS)

5. Pasienten har andre malignitetsdiagnoser

   • Bortsett fra kirurgisk utskåret ikke-melanom hudkreft, adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, adekvat behandlet ikke-invasiv blærekreft, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller en malignitet diagnostisert for >2 år siden uten nåværende bevis for sykdom og ingen behandling ≤2 år før forhåndsscreening
6. Tidligere strålebehandling for å målrette lesjoner i fravær av dokumentert progresjon ved den behandlede mållesjonen
7. Pasienten har ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever ukentlige tilbakevendende dreneringsprosedyrer
8. Kjent historie med intoleranse overfor hjelpestoffene i pamiparib-kapselen
9. Aktiv blødningsforstyrrelse, inkludert gastrointestinal blødning, som påvist ved hematemese, signifikant hemoptyse eller melena ≤6 måneder før registrering til forhåndsscreening

10. Tidligere fullstendig gastrisk reseksjon, kronisk diaré, aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom eller et annet sykdomsfremkallende malabsorpsjonssyndrom

    • Gastroøsofageal reflukssykdom under behandling med protonpumpehemmere er tillatt

Inkluderingskriterier - Hovedstudie

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke til hovedstudien PRECISE
2. Pasienten fortsetter å oppfylle alle inklusjonskriterier før screening
3. Pasienten har en ABCB1-fusjon(er) og fravær av en BRCA1/2-reversjon

4. Pasienten har platinasensitiv eller platinaresistent HGSC

   • Pasienter som er refraktære (fremgang i løpet av eller innen 4 uker) til andre eller påfølgende linjer med platinabasert kjemoterapi er kvalifisert
   • Pasienter som er primært platina-refraktære (fremgang under eller innen 4 uker etter førstelinjekjemoterapi) anses som ikke kvalifiserte
5. Tilbakevendende sykdom som er målbar i henhold til RECIST v1.1 eller evaluerbar sykdom ved bruk av CA-125 i henhold til GCIG-kriterier

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, som definert av følgende laboratorieresultater (oppnådd innen 7 dager før registrering til hovedstudien):

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 dager etter transfusjon)
   • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ved studieligningen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com eller vedlegg 5)
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • ≤ 4 x ULN, hvis Gilberts syndrom eller hvis indirekte bilirubinkonsentrasjoner tyder på ekstrahepatisk kilde til forhøyelse
   • Aspartat- og alaninaminotransferase (AST og ALAT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 x ULN for pasienter med levermetastaser

7. Kvinner som er i fertil alder

   • Kvinner i fertil alder krever en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før registrering i hovedstudien
8. Kvinner i fertil alder må praktisere svært effektive prevensjonsmetoder (se vedlegg 2) i løpet av studien og i minst 6 måneder etter siste studiemedisin
9. Pasienter må ha kommet seg til ≤ grad 1 fra sin behandlingsrelaterte bivirkning (AE) med unntak av alopecia og perifer nevropati

10. Kan gi en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorblokk, representativ for pasientens primærsykdom

    • I tilfeller hvor det er utilstrekkelig FFPE-svulst, må det tas en samtale med koordinerende hovedetterforsker (CPI) før registrering til hovedstudien

Eksklusjonskriterier - Hovedstudie

1. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, undersøkelsesmiddel, kinesisk medisin mot kreft eller urtemedisiner ≤ 5 halveringstider hvis halveringstiden er kjent, ≤ 14 dager hvis ikke kjent, før registrering til hovedstudien

   • Bruk av bisfosfonater og denosumab er tillatt i studien, hvis det administreres i en stabil dose > 28 dager før registrering til hovedstudien
2. Bruk eller forventet behov for mat eller legemidler kjent for å være sterke CYP3A-induktorer (vedlegg 7) ≤ 5 halveringstider hvis halveringstiden er kjent eller ≤ 14 dager hvis ikke kjent før registrering i hovedstudien

3. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 14 dager før registrering til hovedstudien, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

   • Plassering av vaskulær tilgangsanordning regnes ikke som større operasjon
4. Tidligere strålebehandling ≤ 14 dager før registrering til hovedstudien for ikke-mållesjoner. Pasienter som har mottatt palliativ strålebehandling av ikke-mållesjoner for lokal symptomkontroll > 14 dager før registrering til hovedstudien må ha stabilisering av eventuelle AE eller tilbakevending til baseline før registrering til hovedstudien
5. Leptomeningeal sykdom eller ukontrollerte, ubehandlede hjernemetastaser

6. Pasienter med en historie med behandlede og asymptomatiske hjernemetastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende:

   • Kun supratentoriale metastaser
   • Hjerneavbildning ved screening uten tegn på midlertidig progresjon
   • Ingen pågående behov for kortikosteroider som behandling for hjernemetastaser
   • Antikonvulsiva i en stabil dose tillatt (bortsett fra kontraindiserte medisiner karbamazepin og fenytoin)
   • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling ≤ 14 dager før registrering til hovedstudien

7. Noen av følgende kardiovaskulære kriterier:

   • Hjertebrystsmerter, definert som moderat smerte som begrenser instrumentelle aktiviteter i dagliglivet, ≤ 28 dager før registrering til hovedstudien
   • Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dager før registrering til hovedstudien
   • Enhver historie med akutt hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før registrering til hovedstudien
   • Enhver historie med hjertesvikt som møter New York Heart Association (NYHA) klassifikasjon III eller IV (se vedlegg 8) ≤ 6 måneder før registrering til hovedstudien
   • Enhver hendelse av ventrikulær arytmi ≥ grad 2 i alvorlighetsgrad ≤ 6 måneder før registrering til hovedstudien
   • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) ≤ 6 måneder før registrering til hovedstudien

8. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, akutt/viral hepatitt eller aktiv kronisk hepatitt B eller C eller aktiv tuberkulose

   • Pasienter med ubehandlet bærere av kronisk hepatitt B eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) hvis HBV-DNA er > 500 IE/ml eller pasienter med aktiv hepatitt C bør ekskluderes. Merk: Inaktive hepatitt B-overflateantigenbærere, behandlet og stabil hepatitt B (HBV-DNA < 500 IE/mL), og kurerte hepatitt C-pasienter kan registreres