Pamiparib in fusione positiva, reversione negativa carcinoma ovarico sieroso di alto grado o carcinosarcoma con mutazioni del gene BRCA1/2 se progressione su substrato poli ADP ribosio polimerasi inibitore (PARPI) o chemioterapia (PRECISE)

Criteri di inclusione - Pre-screening

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto per il pre-screening
2. Il paziente è in grado di rispettare il protocollo dello studio e le procedure di follow-up, a giudizio dello sperimentatore
3. Il paziente è una donna di età ≥ 18 anni al momento del consenso
4. Performance status ECOG 0-2 (fare riferimento all'Appendice 1)
5. Il paziente ha la capacità di assumere farmaci per via orale senza anamnesi di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o altre condizioni che possono danneggiare la compliance e/o l'assorbimento dell'agente in studio

6. Pazienti con diagnosi istopatologica di HGSC o carcinosarcoma dell'ovaio (inclusi tumori peritoneali primari e tumori delle tube di Falloppio) come definito dalla diagnosi istologica e immunoistochimica (IHC) e con una mutazione germinale o somatica BRCA1/2:

   • Sono consentite istologie miste a condizione che >80% del tumore primario sia un HGSC basato sulla revisione della patologia diagnostica e sul profilo IHC

7. Pazienti con malattia progressiva definita dai criteri GCIG CA-125 e/o RECIST v1.1 dopo 3 o più linee di chemioterapia o dopo progressione su un substrato della P-gp PARPi (es.

   olaparib, niraparib)

   • I pazienti possono continuare il trattamento secondo lo standard di cura dal loro medico abituale in attesa dei risultati del pre-screening senza alcun impatto sulle cure abituali
   • I pazienti che sono stati trattati sia con il substrato PARPi che con la chemioterapia del substrato saranno considerati idonei per la coorte 1 o la coorte 2 in base alla terapia su cui hanno progredito più di recente (la coorte 1 è la progressione su PARPi e la coorte 2 è la progressione sulla chemioterapia)

8. Malattia suscettibile di biopsia e/o drenaggio ascitico

   • Le lesioni destinate a essere sottoposte a biopsia non devono essere lesioni bersaglio con la preferenza del sito di biopsia che è progredito all'imaging più recente ove clinicamente sicuro e fattibile
9. Il paziente ha un'aspettativa di vita > 12 settimane
10. Il paziente ha acconsentito alla raccolta e all'uso delle biopsie tumorali fresche e/o dei campioni di ascite

Criteri di esclusione - Pre-screening

1. Pazienti con un sottotipo istologico sieroso a cellule chiare, mucinoso o di altro tipo non di alto grado

2. Trattamento precedente con P-gp PARPi senza substrato (pamiparib o veliparib)

   • È consentito il precedente trattamento con substrato PARPi (olaparib, niraparib, rucaparib e talazoparib)
3. Pazienti in gravidanza o allattamento
4. Il paziente ha una diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS)

5. Il paziente ha altre diagnosi di malignità

   • Ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma asportato chirurgicamente, del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma della vescica non invasivo adeguatamente trattato, del carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo o di un tumore maligno diagnosticato > 2 anni fa senza alcuna evidenza attuale di malattia e nessuna terapia ≤2 anni prima del pre-screening
6. - Precedente radioterapia per colpire le lesioni in assenza di progressione documentata alla lesione bersaglio trattata
7. Il paziente presenta versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti settimanali
8. Storia nota di intolleranza agli eccipienti della capsula di pamiparib
9. Disturbo emorragico attivo, incluso sanguinamento gastrointestinale, come evidenziato da ematemesi, emottisi significativa o melena ≤6 mesi prima della registrazione al pre-screening

10. Pregressa resezione gastrica completa, diarrea cronica, malattia infiammatoria gastrointestinale attiva o qualsiasi altra sindrome da malassorbimento patologico

    • È consentita la malattia da reflusso gastroesofageo in trattamento con inibitori della pompa protonica

Criteri di inclusione - Studio principale

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto per lo studio PRECISE principale
2. Il paziente continua a soddisfare tutti i criteri di inclusione pre-screening
3. Il paziente presenta una o più fusioni ABCB1 e l'assenza di un'inversione BRCA1/2

4. Il paziente ha HGSC platino sensibile o resistente al platino

   • Sono ammissibili i pazienti refrattari (progressi durante o entro 4 settimane) alla seconda o alle successive linee di chemioterapia a base di platino
   • I pazienti refrattari al platino primario (progressi durante o entro 4 settimane dalla chemioterapia di prima linea) sono considerati non idonei
5. Malattia ricorrente misurabile secondo RECIST v1.1 o malattia valutabile utilizzando CA-125 secondo i criteri GCIG

6. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, come definita dai seguenti risultati di laboratorio (ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione allo studio principale):

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 giorni dopo la trasfusione)
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 30 mL/min/1,73 m2 secondo l'equazione dello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com o Appendice 5)
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • ≤ 4 x ULN, se la sindrome di Gilbert o se le concentrazioni di bilirubina indiretta suggeriscono una fonte extraepatica di elevazione
   • Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche

7. Donne in età fertile

   • Le donne in età fertile richiedono un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio principale
8. Le donne in età fertile devono praticare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (fare riferimento all'Appendice 2) per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio
9. I pazienti devono essersi ripresi a ≤ grado 1 dall'evento avverso correlato al trattamento (AE) ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica

10. In grado di fornire un blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), rappresentativo della malattia primaria del paziente

    • Nei casi in cui il tumore FFPE è insufficiente, è necessario discutere con il Coordinating Principal Investigator (CPI) prima della registrazione allo studio principale

Criteri di esclusione - Studio principale

1. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, agente sperimentale, medicina cinese antitumorale o rimedi erboristici ≤ 5 emivita se l'emivita è nota, ≤ 14 giorni se non nota, prima della registrazione allo studio principale

   • L'uso di bifosfonati e denosumab è consentito nello studio, se somministrato a una dose stabile > 28 giorni prima della registrazione allo studio principale
2. Uso o necessità prevista di alimenti o farmaci noti per essere forti induttori del CYP3A (Appendice 7) ≤ 5 emivite se l'emivita è nota o ≤ 14 giorni se non nota prima della registrazione allo studio principale

3. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤ 14 giorni prima della registrazione allo studio principale o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

   • Il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico maggiore
4. - Precedente radioterapia ≤ 14 giorni prima della registrazione allo studio principale su lesioni non bersaglio. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia palliativa di lesioni non bersaglio per il controllo locale dei sintomi > 14 giorni prima della registrazione allo studio principale devono avere la stabilizzazione di eventuali eventi avversi o un ritorno al basale prima della registrazione allo studio principale
5. Malattia leptomeningea o metastasi cerebrali non controllate e non trattate

6. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali trattate e asintomatiche sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti requisiti:

   • Solo metastasi sopratentoriali
   • Imaging cerebrale allo screening senza evidenza di progressione ad interim
   • Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per le metastasi cerebrali
   • Anticonvulsivanti a dose stabile consentiti (ad eccezione dei farmaci controindicati carbamazepina e fenitoina)
   • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello ≤ 14 giorni prima della registrazione allo studio principale

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiovascolari:

   • Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, ≤ 28 giorni prima della registrazione allo studio principale
   • Embolia polmonare sintomatica ≤ 28 giorni prima della registrazione allo studio principale
   • Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio principale
   • Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca conforme alla classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA) (fare riferimento all'Appendice 8) ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio principale
   • Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio principale
   • Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare (CVA) ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio principale

8. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico, epatite acuta/virale o epatite cronica attiva B o C o tubercolosi attiva

   • Devono essere esclusi i pazienti con epatite cronica B non trattata o portatori del virus dell'epatite B cronica (HBV) il cui DNA di HBV è > 500 UI/mL o pazienti con epatite C attiva. Nota: è possibile arruolare i portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B, i pazienti con epatite B trattati e stabili (HBV DNA <500 UI/mL) e i pazienti con epatite C curata