Памипариб при позитивном слиянии, негативном реверсии Серозный рак яичников высокой степени злокачественности или карциносаркома с мутациями гена BRCA1/2 При прогрессировании на субстрате Ингибитор поли-АДФ-рибозополимеразы (PARPI) или химиотерапия (PRECISE)

Критерии включения — предварительный отбор

1. Пациент дал письменное информированное согласие на предварительный скрининг
2. По мнению исследователя, пациент способен соблюдать протокол исследования и последующие процедуры.
3. Пациент женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент согласия
4. Статус производительности ECOG 0-2 (см. Приложение 1)
5. Пациент имеет возможность принимать пероральные препараты без мальабсорбции в анамнезе или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта или других состояний, которые могут нарушить соблюдение режима лечения и/или всасывание исследуемого препарата.

6. Пациенты с гистопатологическим диагнозом HGSC или карциносаркомой яичника (включая первичный рак брюшины и рак фаллопиевой трубы) согласно гистологическому диагнозу и иммуногистохимии (IHC) и с зародышевой или соматической мутацией BRCA1/2:

   • Допускаются смешанные гистологии при условии, что >80% первичной опухоли представляет собой HGSC на основании диагностического обзора патологии и профиля IHC.

7. Пациенты с прогрессирующим заболеванием, определяемым критериями GCIG CA-125 и/или RECIST v1.1, после 3 или более линий химиотерапии или после прогрессирования на субстрате P-gp PARPi (т.е.

   олапариб, нирапариб)

   • Пациенты могут продолжать лечение в соответствии со стандартом лечения у своего обычного врача, ожидая результатов предварительного скрининга, что не влияет на обычный уход.
   • Пациенты, получавшие как субстратную PARPi, так и субстратную химиотерапию, будут считаться подходящими для включения в группу 1 или группу 2 в зависимости от терапии, на которой они в последний раз прогрессировали (группа 1 — это прогрессирование на PARPi, а группа 2 — прогрессирование на химиотерапии).

8. Заболевание, поддающееся биопсии и/или асцитическому дренажу

   • Поражения, предназначенные для биопсии, не должны быть целевыми поражениями с предпочтением места биопсии, прогрессировавшего на самой последней визуализации, где это клинически безопасно и возможно.
9. Ожидаемая продолжительность жизни пациента > 12 недель
10. Пациент дал согласие на сбор и использование свежих биоптатов опухоли и/или образцов асцита.

Критерии исключения — предварительный отбор

1. Пациенты со светлоклеточным, муцинозным или другим серозным гистологическим подтипом низкой степени злокачественности

2. Предварительное лечение несубстратным P-gp PARPi (памипариб или велипариб)

   • Допускается предварительная обработка субстратом PARPi (олапариб, нирапариб, рукапариб и талазопариб)
3. Пациенты, которые беременны или кормят грудью
4. У пациента диагностирован миелодиспластический синдром (МДС).

5. У пациента есть другие диагнозы злокачественного новообразования

   • За исключением хирургически иссеченного немеланомного рака кожи, адекватно леченного рака in situ шейки матки, адекватно леченного неинвазивного рака мочевого пузыря, протокового рака in situ, леченного хирургическим путем с целью излечения, или злокачественного новообразования, диагностированного более 2 лет назад без текущих признаков заболевание и отсутствие лечения ≤2 лет до предварительного скрининга
6. Предшествующая лучевая терапия целевых поражений при отсутствии документально подтвержденного прогрессирования на обработанном целевом поражении
7. У пациента неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий еженедельных повторных дренирующих процедур.
8. Известная история непереносимости вспомогательных веществ капсулы памипариба.
9. Активное нарушение свертываемости крови, в том числе желудочно-кишечное кровотечение, о чем свидетельствует рвота кровью, значительное кровохарканье или мелена ≤6 месяцев до регистрации до предварительного скрининга

10. Полная резекция желудка в анамнезе, хроническая диарея, активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта или любой другой болезнетворный синдром мальабсорбции

    • Допускается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне лечения ингибиторами протонной помпы.

Критерии включения — основное исследование

1. Пациент дал письменное информированное согласие на участие в основном исследовании PRECISE.
2. Пациент продолжает соответствовать всем критериям включения предварительного скрининга
3. У пациента имеется слияние(я) ABCB1 и отсутствие реверсии BRCA1/2.

4. У пациента чувствительный к платине или резистентный к платине HGSC

   • Пациенты с рефрактерностью (прогресс во время или в течение 4 недель) ко второй или последующим линиям химиотерапии на основе платины имеют право на участие.
   • Пациенты с первичной рефрактерностью к препаратам платины (прогресс во время или в течение 4 недель химиотерапии первой линии) считаются непригодными для участия в исследовании.
5. Рецидивирующее заболевание, поддающееся измерению в соответствии с RECIST v1.1, или заболевание, поддающееся оценке с использованием CA-125 в соответствии с критериями GCIG.

6. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами (полученными в течение 7 дней до регистрации в основном исследовании):

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   • Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л (≥ 28 дней после переливания)
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 30 мл/мин/1,73 m2 по уравнению исследования Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com). или Приложение 5)
   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • ≤ 4 x ULN, если есть синдром Жильбера или если концентрации непрямого билирубина указывают на внепеченочный источник повышения
   • Аспартат- и аланинаминотрансфераза (АСТ и АЛТ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень

7. Женщины, способные к деторождению

   • Женщинам детородного возраста требуется отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации в основном исследовании.
8. Женщины детородного возраста должны практиковать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (см. Приложение 2) на протяжении всего исследования и не менее 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
9. Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 после нежелательных явлений, связанных с лечением (НЯ), за исключением алопеции и периферической нейропатии.

10. Способен обеспечить фиксированный формалином залитый в парафин (FFPE) опухолевый блок, репрезентативный для основного заболевания пациента.

    • В случаях, когда недостаточно опухоли FFPE, перед регистрацией в основном исследовании необходимо обсудить это с главным координационным исследователем (CPI).

Критерии исключения — основное исследование

1. Пациенты, которые получали химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, исследуемый препарат, противораковую китайскую медицину или растительные лекарственные средства Период полувыведения ≤ 5, если период полувыведения известен, ≤ 14 дней, если неизвестен, до регистрации в основном исследовании

   • Использование бисфосфонатов и деносумаба разрешено в исследовании, если они вводятся в стабильной дозе > 28 дней до регистрации в основном исследовании.
2. Употребление или предполагаемая потребность в пищевых продуктах или лекарствах, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A (Приложение 7) ≤ 5 периодов полувыведения, если период полувыведения известен, или ≤ 14 дней, если он неизвестен до регистрации в основном исследовании

3. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 14 дней до регистрации в основном исследовании или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования

   • Размещение устройства для сосудистого доступа не считается серьезной операцией.
4. Предшествующая лучевая терапия ≤ 14 дней до регистрации в основном исследовании по поводу нецелевых поражений. Пациенты, получившие паллиативную лучевую терапию нецелевых поражений для локального контроля симптомов > 14 дней до регистрации в основном исследовании, должны иметь стабилизацию любых НЯ или возврат к исходному уровню до регистрации в основном исследовании.
5. Лептоменингиальная болезнь или неконтролируемые, нелеченые метастазы в головной мозг

6. Пациенты с леченными и бессимптомными метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие, если они отвечают всем следующим требованиям:

   • Только супратенториальные метастазы
   • Визуализация головного мозга при скрининге без признаков промежуточного прогрессирования
   • Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения метастазов в головной мозг.
   • Разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе (кроме противопоказанных препаратов карбамазепина и фенитоина)
   • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего головного мозга за ≤ 14 дней до регистрации в основном исследовании

7. Любой из следующих сердечно-сосудистых критериев:

   • Сердечная боль в грудной клетке, определяемая как умеренная боль, которая ограничивает инструментальную деятельность в повседневной жизни, ≤ 28 дней до регистрации в основном исследовании
   • Симптоматическая легочная эмболия ≤ 28 дней до регистрации в основном исследовании
   • Любая история острого инфаркта миокарда ≤ 6 месяцев до включения в основное исследование
   • Любая история сердечной недостаточности, соответствующая классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 8) ≤ 6 месяцев до регистрации в основном исследовании
   • Любое событие желудочковой аритмии ≥ 2 степени тяжести ≤ 6 месяцев до регистрации в основном исследовании
   • Любая история нарушения мозгового кровообращения (ЦОН) ≤ 6 месяцев до включения в основное исследование

8. Активная инфекция, требующая системного лечения, острый/вирусный гепатит или активный хронический гепатит В или С или активный туберкулез

   • Следует исключить пациентов с нелеченым хроническим гепатитом В или носителей вируса хронического гепатита В (ВГВ), у которых уровень ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл, или пациентов с активным гепатитом С. Примечание. В исследование могут быть включены неактивные носители поверхностного антигена гепатита В, пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл) и вылеченные пациенты с гепатитом С.