Pamiparib bei fusionspositivem, reversionsnegativem hochgradigem serösem Eierstockkrebs oder Karzinosarkom mit BRCA1/2-Genmutationen, wenn Progression unter Substrat Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitbor (PARPI) oder Chemotherapie (PRECISE)

Einschlusskriterien - Pre-Screening

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung für das Vorscreening abgegeben
2. Der Patient ist nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, das Studienprotokoll und die Nachsorgeverfahren einzuhalten
3. Die Patientin ist weiblich und zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt
4. ECOG-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang 1)
5. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente ohne Anamnese von Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Erkrankungen einzunehmen, die die Compliance und/oder Absorption des Studienmittels beeinträchtigen können

6. Patienten mit einer histopathologischen Diagnose von HGSC oder Karzinosarkom der Eierstöcke (einschließlich primärem Peritonealkrebs und Eileiterkrebs), wie durch histologische Diagnose und Immunhistochemie (IHC) definiert, und mit einer Keimbahn- oder somatischen BRCA1/2-Mutation:

   • Gemischte Histologien sind zulässig, vorausgesetzt, dass > 80 % des Primärtumors ein HGSC sind, basierend auf einer diagnostischen pathologischen Überprüfung und einem IHC-Profil

7. Patienten mit progressiver Erkrankung, definiert durch GCIG CA-125- und/oder RECIST v1.1-Kriterien nach 3 oder mehr Chemotherapielinien oder nach Progression unter einem P-gp-Substrat PARPi (d. h.

   Olaparib, Niraparib)

   • Die Patienten können die Behandlung gemäß dem Behandlungsstandard durch ihren üblichen Arzt fortsetzen, während sie auf die Ergebnisse der Voruntersuchung warten, ohne dass dies Auswirkungen auf die übliche Behandlung hat
   • Patienten, die sowohl mit Substrat-PARPi als auch mit Substrat-Chemotherapie behandelt wurden, werden basierend auf der Therapie, unter der sie zuletzt Fortschritte gemacht haben, entweder für Kohorte 1 oder Kohorte 2 in Frage kommen (Kohorte 1 ist Progression unter PARPi und Kohorte 2 ist Progression unter Chemotherapie).

8. Krankheit, die einer Biopsie und/oder Aszitesdrainage zugänglich ist

   • Läsionen, die biopsiert werden sollen, sollten keine Zielläsionen sein, wobei die Biopsiestelle bevorzugt wird, wenn sie bei der letzten Bildgebung fortgeschritten ist, sofern dies klinisch sicher und machbar ist
9. Patient hat eine Lebenserwartung > 12 Wochen
10. Der Patient hat der Entnahme und Verwendung seiner frischen Tumorbiopsien und/oder Aszitesproben zugestimmt

Ausschlusskriterien - Pre-Screening

1. Patienten mit einem klarzelligen, muzinösen oder anderen nicht hochgradig serösen histologischen Subtyp

2. Vorbehandlung mit Nicht-Substrat P-gp PARPi (Pamiparib oder Veliparib)

   • Vorbehandlung mit Substrat PARPi ist erlaubt (Olaparib, Niraparib, Rucaparib und Talazoparib)
3. Patienten, die schwanger sind oder stillen
4. Der Patient hat die Diagnose myelodysplastisches Syndrom (MDS)

5. Der Patient hat andere Malignitätsdiagnosen

   • Mit Ausnahme von chirurgisch entferntem Nicht-Melanom-Hautkrebs, adäquat behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, adäquat behandeltem nicht-invasivem Blasenkrebs, duktalem Carcinoma in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde, oder einer vor > 2 Jahren diagnostizierten bösartigen Erkrankung ohne aktuelle Hinweise darauf Krankheit und keine Therapie ≤2 Jahre vor dem Vorscreening
6. Vorherige Strahlentherapie zur Zielläsion ohne dokumentierte Progression an der behandelten Zielläsion
7. Der Patient hat einen unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wöchentlich wiederkehrende Drainageverfahren erfordert
8. Bekannte Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber den Hilfsstoffen der Pamiparib-Kapsel
9. Aktive Blutungsstörung, einschließlich gastrointestinaler Blutung, nachgewiesen durch Hämatemesis, signifikante Hämoptyse oder Meläna ≤6 Monate vor der Registrierung für das Vorscreening

10. Vorherige vollständige Magenresektion, chronischer Durchfall, aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung oder jedes andere krankheitsverursachende Malabsorptionssyndrom

    • Gastroösophageale Refluxkrankheit unter Behandlung mit Protonenpumpenhemmern ist erlaubt

Einschlusskriterien - Hauptstudium

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung für die PRECISE-Hauptstudie abgegeben
2. Der Patient erfüllt weiterhin alle Einschlusskriterien vor dem Screening
3. Der Patient hat eine oder mehrere ABCB1-Fusionen und keine BRCA1/2-Reversion

4. Patient hat platinempfindliches oder platinresistentes HGSC

   • Patienten, die refraktär (Fortschritt während oder innerhalb von 4 Wochen) auf eine zweite oder nachfolgende Linien einer platinbasierten Chemotherapie sind, sind geeignet
   • Patienten, die primär platinrefraktär sind (Fortschritt während oder innerhalb von 4 Wochen nach der Erstlinien-Chemotherapie), gelten als nicht förderfähig
5. Wiederkehrende Erkrankung, die gemäß RECIST v1.1 messbar ist, oder auswertbare Erkrankung unter Verwendung von CA-125 gemäß GCIG-Kriterien

6. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse (erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Hauptstudie):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/l (≥ 28 Tage nach Transfusion)
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 ml/min/1,73 m2 durch die Studiengleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com oder Anlage 5)
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • ≤ 4 x ULN, bei Gilbert-Syndrom oder bei indirekten Bilirubinkonzentrationen, die auf eine extrahepatische Erhöhung hindeuten
   • Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und ALT) ≤ 3 x obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen

7. Frauen im gebärfähigen Alter

   • Frauen im gebärfähigen Alter benötigen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung in der Hauptstudie
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach dem letzten Studienmedikament hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (siehe Anhang 2) anwenden
9. Die Patienten müssen sich von ihrem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (AE) mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie auf ≤ Grad 1 erholt haben

10. Kann einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorblock bereitstellen, der für die Primärerkrankung des Patienten repräsentativ ist

    • Bei unzureichendem FFPE-Tumor muss vor der Anmeldung zur Hauptstudie ein Gespräch mit dem Coordinating Principal Investigator (CPI) geführt werden

Ausschlusskriterien - Hauptstudium

1. Patienten, die eine Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, ein Prüfpräparat, chinesische Arzneimittel gegen Krebs oder pflanzliche Heilmittel erhalten haben ≤ 5 Halbwertszeiten, wenn die Halbwertszeit bekannt ist, ≤ 14 Tage, wenn die Halbwertszeit nicht bekannt ist, vor der Registrierung für die Hauptstudie

   • Die Anwendung von Bisphosphonat und Denosumab ist in der Studie erlaubt, wenn sie in einer stabilen Dosis > 28 Tage vor der Registrierung für die Hauptstudie verabreicht werden
2. Die Verwendung oder erwartete Notwendigkeit von Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A-Induktoren sind (Anhang 7) ≤ 5 Halbwertszeiten, wenn die Halbwertszeit bekannt ist, oder ≤ 14 Tage, wenn dies vor der Registrierung für die Hauptstudie nicht bekannt ist

3. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 14 Tage vor der Registrierung für die Hauptstudie oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

   • Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts wird nicht als größere Operation angesehen
4. Vorherige Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor der Registrierung für die Hauptstudie bei Nicht-Zielläsionen. Patienten, die > 14 Tage vor der Registrierung für die Hauptstudie eine palliative Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen zur lokalen Symptomkontrolle erhalten haben, müssen vor der Registrierung für die Hauptstudie eine Stabilisierung aller UE oder eine Rückkehr zum Ausgangswert aufweisen
5. Leptomeningeale Erkrankung oder unkontrollierte, unbehandelte Hirnmetastasen

6. Patienten mit behandelten und asymptomatischen Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   • Nur supratentorielle Metastasen
   • Bildgebung des Gehirns beim Screening ohne Nachweis einer zwischenzeitlichen Progression
   • Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für Hirnmetastasen
   • Antikonvulsiva in stabiler Dosis erlaubt (außer bei kontraindizierten Medikamenten Carbamazepin und Phenytoin)
   • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung ≤ 14 Tage vor Anmeldung zur Hauptstudie

7. Eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien:

   • Herz-Brustschmerz, definiert als mäßiger Schmerz, der die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt, ≤ 28 Tage vor der Registrierung für die Hauptstudie
   • Symptomatische Lungenembolie ≤ 28 Tage vor Registrierung für die Hauptstudie
   • Jeglicher akuter Myokardinfarkt in der Anamnese ≤ 6 Monate vor der Registrierung für die Hauptstudie
   • Jegliche Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, die die New York Heart Association (NYHA) Klassifikation III oder IV (siehe Anhang 8) erfüllt ≤ 6 Monate vor der Registrierung für die Hauptstudie
   • Jedes Ereignis einer ventrikulären Arrhythmie ≥ Grad 2 im Schweregrad ≤ 6 Monate vor der Registrierung für die Hauptstudie
   • Jede Anamnese eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) ≤ 6 Monate vor der Registrierung für die Hauptstudie

8. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, akute/virale Hepatitis oder aktive chronische Hepatitis B oder C oder aktive Tuberkulose

   • Patienten mit unbehandelter chronischer Hepatitis B oder Trägern des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV), deren HBV-DNA > 500 IE/ml ist, oder Patienten mit aktiver Hepatitis C sollten ausgeschlossen werden. Hinweis: Inaktive Hepatitis-B-Oberflächenantigenträger, behandelte und stabile Hepatitis-B-Patienten (HBV-DNA < 500 IE/ml) und geheilte Hepatitis-C-Patienten können aufgenommen werden