Pamiparib i fusionspositiv, reversionsnegativ höggradig serös ovariecancer eller karcinosarkom med BRCA1/2-genmutationer om progression på Substrat Poly ADP Ribos Polymerash Inhibitbor (PARPI) eller kemoterapi (PRECISE)

Inklusionskriterier - Förhandsgranskning

1. Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke för förhandsscreening
2. Patienten kan följa studieprotokollet och uppföljningsprocedurerna, enligt utredarens bedömning
3. Patienten är kvinna i åldern ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke
4. ECOG-prestandastatus 0-2 (se bilaga 1)
5. Patienten har förmågan att ta orala mediciner utan medicinsk historia av malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller andra tillstånd som kan skada följsamheten och/eller absorptionen av studiemedlet

6. Patienter med en histopatologisk diagnos av HGSC eller karcinosarkom i äggstockarna (inklusive primär peritonealcancer och äggledarecancer) enligt definitionen av histologisk diagnos och immunhistokemi (IHC) och med en könslinje eller somatisk BRCA1/2-mutation:

   • Blandade histologier är tillåtna förutsatt att >80 % av den primära tumören är en HGSC baserat på diagnostisk patologigranskning och IHC-profil

7. Patienter med progressiv sjukdom definierad av GCIG CA-125 och/eller RECIST v1.1 kriterier efter 3 eller fler rader av kemoterapi eller efter progression på ett P-gp substrat PARPi (dvs.

   olaparib, niraparib)

   • Patienter kan fortsätta med behandling enligt standardvård av sin vanliga läkare i väntan på resultatet av förundersökningen utan inverkan på vanlig vård
   • Patienter som har behandlats med både substrat PARPi och substratkemoterapi kommer att anses vara berättigade till antingen kohort 1 eller kohort 2 baserat på den behandling de senast har utvecklats med (kohort 1 är progression på PARPi och kohort 2 är progression på kemoterapi)

8. Sjukdom som är mottaglig för en biopsi och/eller ascitisk dränering

   • Lesioner som är avsedda att biopsias bör inte vara målskador med preferensen att biopsistället har utvecklats på senaste bildbehandling där det är kliniskt säkert och genomförbart
9. Patienten har en förväntad livslängd > 12 veckor
10. Patienten har samtyckt till insamling och användning av sina färska tumörbiopsier och/eller ascitesprover

Uteslutningskriterier - Förhandsgranskning

1. Patienter med en klar cell, mucinös eller annan icke-höggradig serös histologisk subtyp

2. Tidigare behandling med icke-substrat P-gp PARPi (pamiparib eller veliparib)

   • Tidigare behandling med substrat PARPi är tillåten (olaparib, niraparib, rucaparib och talazoparib)
3. Patienter som är gravida eller ammar
4. Patienten har diagnosen myelodysplastiskt syndrom (MDS)

5. Patienten har andra diagnoser av malignitet

   • Förutom kirurgiskt utskuren icke-melanom hudcancer, adekvat behandlad karcinom in situ i livmoderhalsen, adekvat behandlad icke-invasiv blåscancer, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller en malignitet som diagnostiserades för mer än 2 år sedan utan aktuella bevis för sjukdom och ingen behandling ≤2 år före förscreening
6. Tidigare strålbehandling för att rikta lesioner i frånvaro av dokumenterad progression vid den behandlade målskadan
7. Patienten har okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer varje vecka
8. Känd historia av intolerans mot hjälpämnena i pamiparib-kapseln
9. Aktiv blödningsstörning, inklusive gastrointestinal blödning, vilket framgår av hematemes, signifikant hemoptys eller melena ≤6 månader före registrering till förscreening

10. Tidigare fullständig gastrisk resektion, kronisk diarré, aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom eller något annat sjukdomsorsakande malabsorptionssyndrom

    • Gastroesofageal refluxsjukdom under behandling med protonpumpshämmare är tillåten

Inklusionskriterier - Huvudstudie

1. Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke för PRECISE huvudstudie
2. Patienten fortsätter att uppfylla alla inklusionskriterier före screening
3. Patienten har en ABCB1-fusion(er) och frånvaro av en BRCA1/2-reversion

4. Patienten har platinakänslig eller platinaresistent HGSC

   • Patienter som är refraktära (framsteg under eller inom 4 veckor) mot andra eller efterföljande rader av platinabaserad kemoterapi är berättigade
   • Patienter som är primära platina-refraktära (framsteg under eller inom 4 veckor efter första linjens kemoterapi) anses inte vara berättigade
5. Återkommande sjukdom som är mätbar enligt RECIST v1.1 eller evaluerbar sjukdom med CA-125 enligt GCIG-kriterier

6. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, enligt definitionen av följande laboratorieresultat (erhållna inom 7 dagar före registrering till huvudstudien):

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 dagar efter transfusion)
   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 30 ml/min/1,73 m2 genom studieekvationen för Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com eller bilaga 5)
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
   • ≤ 4 x ULN, om Gilberts syndrom eller om indirekta bilirubinkoncentrationer tyder på extrahepatisk källa till förhöjning
   • Aspartat- och alaninaminotransferas (ASAT och ALAT) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser

7. Kvinnor som är i fertil ålder

   • Kvinnor i fertil ålder kräver ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering i huvudstudien
8. Kvinnor i fertil ålder måste utöva mycket effektiva metoder för preventivmedel (se bilaga 2) under hela studien och i minst 6 månader efter det senaste studieläkemedlet
9. Patienterna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 från sin behandlingsrelaterade biverkning (AE) med undantag för alopeci och perifer neuropati

10. Kan tillhandahålla ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock, representativt för patientens primära sjukdom

    • I de fall det inte finns tillräckligt med FFPE-tumör måste en diskussion med den samordnande huvudutredaren (CPI) föras innan registrering till huvudstudien

Uteslutningskriterier - Huvudstudie

1. Patienter som har fått kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, prövningsmedel, kinesisk medicin mot cancer eller naturläkemedel ≤ 5 halveringstider om halveringstiden är känd, ≤ 14 dagar om den inte är känd, före registrering till huvudstudien

   • Bisfosfonat och denosumab är tillåtet i studien, om de administreras i en stabil dos > 28 dagar före registreringen till huvudstudien
2. Användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända för att vara starka CYP3A-inducerare (bilaga 7) ≤ 5 halveringstider om halveringstiden är känd eller ≤ 14 dagar om det inte är känt före registreringen till huvudstudien

3. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada ≤ 14 dagar före registrering till huvudstudien, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

   • Placering av vaskulär åtkomstanordning anses inte vara större operation
4. Tidigare strålbehandling ≤ 14 dagar före registrering till huvudstudien för icke-målskador. Patienter som har fått palliativ strålbehandling av icke-målförändringar för lokal symtomkontroll > 14 dagar före registrering till huvudstudien måste ha stabilisering av eventuella biverkningar eller återgång till baslinjen före registrering till huvudstudien
5. Leptomeningeal sjukdom eller okontrollerade, obehandlade hjärnmetastaser

6. Patienter med en historia av behandlade och asymtomatiska hjärnmetastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande:

   • Endast supratentoriella metastaser
   • Hjärnavbildning vid screening utan tecken på interimistisk progression
   • Inget pågående behov av kortikosteroider som terapi för hjärnmetastaser
   • Antikonvulsiva medel i en stabil dos tillåten (förutom kontraindicerade läkemedel karbamazepin och fenytoin)
   • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan ≤ 14 dagar före registrering till huvudstudien

7. Något av följande kardiovaskulära kriterier:

   • Hjärtsmärta i bröstet, definierad som måttlig smärta som begränsar instrumentella aktiviteter i det dagliga livet, ≤ 28 dagar före registrering till huvudstudien
   • Symtomatisk lungemboli ≤ 28 dagar före registrering till huvudstudien
   • Eventuell anamnes på akut hjärtinfarkt ≤ 6 månader före registrering till huvudstudien
   • Eventuell historia av hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klassificering III eller IV (se bilaga 8) ≤ 6 månader före registreringen till huvudstudien
   • Varje händelse av ventrikulär arytmi ≥ Grad 2 i svårighetsgrad ≤ 6 månader före registrering till huvudstudien
   • Eventuell historia av cerebrovaskulär olycka (CVA) ≤ 6 månader före registrering till huvudstudien

8. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, akut/viral hepatit eller aktiv kronisk hepatit B eller C eller aktiv tuberkulos

   • Patienter med obehandlade bärare av kronisk hepatit B eller kronisk hepatit B-virus (HBV) vars HBV-DNA är > 500 IE/ml eller patienter med aktiv hepatit C bör uteslutas. Obs: Inaktiva hepatit B-antigenbärare, behandlad och stabil hepatit B (HBV-DNA < 500 IE/ml) och botade hepatit C-patienter kan registreras