Pamiparib en cáncer de ovario seroso de alto grado con fusión positiva, reversión negativa o carcinosarcoma con mutaciones en el gen BRCA1/2 si progresión con sustrato poli ADP inhibidor de la polimerasa de ribosa (PARPI) o quimioterapia (PRECISE)

Criterios de inclusión: preselección

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito para la preselección
2. El paciente puede cumplir con el protocolo del estudio y los procedimientos de seguimiento, a juicio del investigador.
3. El paciente es mujer de ≥ 18 años en el momento del consentimiento
4. Estado funcional ECOG 0-2 (consulte el Apéndice 1)
5. El paciente tiene la capacidad de tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan perjudicar el cumplimiento y/o la absorción del agente del estudio.

6. Pacientes con un diagnóstico histopatológico de HGSC o carcinosarcoma de ovario (incluidos los cánceres peritoneales primarios y los cánceres de las trompas de Falopio) según lo definido por el diagnóstico histológico y la inmunohistoquímica (IHC) y con una mutación somática o de línea germinal en BRCA1/2:

   • Se permiten histologías mixtas siempre que >80 % del tumor primario sea un HGSC basado en la revisión de patología diagnóstica y el perfil IHC

7. Pacientes con enfermedad progresiva definida por los criterios GCIG CA-125 y/o RECIST v1.1 después de 3 o más líneas de quimioterapia o después de la progresión con un sustrato PARPi de la gp-P (es decir,

   olaparib, niraparib)

   • Los pacientes pueden continuar con el tratamiento según el estándar de atención por parte de su médico habitual mientras esperan los resultados de la preselección sin impacto en la atención habitual.
   • Los pacientes que han sido tratados con sustrato PARPi y quimioterapia de sustrato se considerarán elegibles para la cohorte 1 o la cohorte 2 en función de la terapia en la que hayan progresado más recientemente (la cohorte 1 es la progresión con PARPi y la cohorte 2 es la progresión con quimioterapia)

8. Enfermedad susceptible de biopsia y/o drenaje ascítico

   • Las lesiones destinadas a ser biopsiadas no deben ser lesiones diana con la preferencia del sitio de biopsia que haya progresado en las imágenes más recientes donde sea clínicamente seguro y factible
9. El paciente tiene una esperanza de vida > 12 semanas
10. El paciente ha dado su consentimiento para la recolección y el uso de sus biopsias tumorales frescas y/o muestras de ascitis.

Criterios de exclusión - Preselección

1. Pacientes con un subtipo histológico de células claras, mucinoso u otro seroso de grado no alto

2. Tratamiento previo con P-gp PARPi sin sustrato (pamiparib o veliparib)

   • Se permite el tratamiento previo con sustrato PARPi (olaparib, niraparib, rucaparib y talazoparib)
3. Pacientes que están embarazadas o amamantando
4. El paciente tiene un diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD)

5. El paciente tiene otros diagnósticos de malignidad

   • Excepto por cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente, carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de vejiga no invasivo tratado adecuadamente, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa o una neoplasia maligna diagnosticada hace >2 años sin evidencia actual de enfermedad y sin tratamiento ≤2 años antes de la preselección
6. Radioterapia previa a las lesiones diana en ausencia de progresión documentada en la lesión diana tratada
7. El paciente tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes semanales
8. Antecedentes conocidos de intolerancia a los excipientes de la cápsula de pamiparib
9. Trastorno hemorrágico activo, incluido sangrado gastrointestinal, evidenciado por hematemesis, hemoptisis significativa o melena ≤ 6 meses antes del registro para la preselección

10. Resección gástrica completa previa, diarrea crónica, enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa o cualquier otro síndrome de malabsorción causante de enfermedad

    • Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones.

Criterios de inclusión - Estudio principal

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito para el estudio PRECISE principal
2. El paciente continúa cumpliendo con todos los criterios de inclusión de preselección
3. El paciente tiene fusión(es) ABCB1 y ausencia de reversión BRCA1/2

4. El paciente tiene HGSC sensible al platino o resistente al platino

   • Los pacientes que son refractarios (progreso durante o dentro de las 4 semanas) a la segunda o posteriores líneas de quimioterapia basada en platino son elegibles
   • Los pacientes que son refractarios al platino primario (progreso durante o dentro de las 4 semanas de la quimioterapia de primera línea) no se consideran elegibles
5. Enfermedad recurrente que es medible según RECIST v1.1 o enfermedad evaluable usando CA-125 según los criterios GCIG

6. Función hematológica y de órganos diana adecuada, según lo definido por los siguientes resultados de laboratorio (obtenidos dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio principal):

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 días después de la transfusión)
   • Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com o Apéndice 5)
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
   • ≤ 4 x ULN, si el síndrome de Gilbert o si las concentraciones de bilirrubina indirecta sugieren una fuente extrahepática de elevación
   • Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) ≤ 3 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas

7. Mujeres en edad fértil

   • Las mujeres en edad fértil requieren una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio principal.
8. Las mujeres en edad fértil deben practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte el Apéndice 2) durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después del último fármaco del estudio.
9. Los pacientes deben haberse recuperado a ≤ grado 1 de su evento adverso (EA) relacionado con el tratamiento, con la excepción de alopecia y neuropatía periférica.

10. Capaz de proporcionar un bloque tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE), representativo de la enfermedad primaria del paciente

    • En los casos en que no haya suficiente tumor FFPE, se debe tener una conversación con el investigador principal coordinador (CPI) antes del registro en el estudio principal.

Criterios de exclusión - Estudio principal

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, agente en investigación, medicina china contra el cáncer o remedios a base de hierbas ≤ 5 vidas medias si se conoce la vida media, ≤ 14 días si no se conoce, antes del registro en el estudio principal

   • Se permite el uso de bisfosfonatos y denosumab en el estudio, si se administra a una dosis estable > 28 días antes del registro en el estudio principal
2. El uso o la necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son inductores potentes de CYP3A (Apéndice 7) ≤ 5 semividas si se conoce la semivida o ≤ 14 días si no se conoce antes del registro en el estudio principal

3. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 14 días antes del registro en el estudio principal, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio

   • La colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor
4. Radioterapia previa ≤ 14 días antes del registro en el estudio principal para lesiones no diana. Los pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa de lesiones no diana para el control local de los síntomas > 14 días antes del registro en el estudio principal deben tener estabilización de cualquier EA o volver al valor inicial antes del registro en el estudio principal
5. Enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebrales no controladas y no tratadas

6. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales asintomáticas y tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todo lo siguiente:

   • Solo metástasis supratentoriales
   • Imágenes cerebrales en la selección sin evidencia de progresión intermedia
   • Sin requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para metástasis cerebrales
   • Se permiten anticonvulsivos a una dosis estable (excepto los medicamentos contraindicados carbamazepina y fenitoína)
   • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro ≤ 14 días antes del registro en el estudio principal

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares:

   • Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes del registro en el estudio principal
   • Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 días antes del registro en el estudio principal
   • Cualquier antecedente de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes del registro en el estudio principal
   • Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 8) ≤ 6 meses antes del registro en el estudio principal
   • Cualquier evento de arritmia ventricular ≥ Grado 2 en gravedad ≤ 6 meses antes del registro en el estudio principal
   • Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular (ACV) ≤ 6 meses antes del registro en el estudio principal

8. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, hepatitis aguda/viral o hepatitis B o C crónica activa o tuberculosis activa

   • Deben excluirse los pacientes con hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) cuyo ADN del VHB sea > 500 UI/mL o pacientes con hepatitis C activa. Nota: Los portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B, los pacientes con hepatitis B tratados y estables (ADN del VHB < 500 UI/mL) y los pacientes con hepatitis C curados pueden inscribirse