Diagnostic génétique prénatal par séquençage génomique (PrenatalSEQ)
Diagnostic génétique prénatal par séquençage génomique : une évaluation prospective
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le séquençage de l'exome entier et du génome entier (WGS) a élargi la capacité de déterminer l'étiologie génétique de troubles non diagnostiqués auparavant. Cette étude est une étude de cohorte prospective multicentrique visant à évaluer la technologie émergente de séquençage pour la prise en charge des fœtus présentant des anomalies structurelles. L'hypothèse est qu'un sous-ensemble important d'anomalies structurelles fœtales a une étiologie génétique identifiable par séquençage et que la connaissance prénatale de cette information améliorera les soins périnataux, réduira les tests de diagnostic inutiles, réduira le coût des soins et améliorera la qualité de vie de l'enfant et la famille. Les objectifs de cette étude sont d'étudier ces multiples aspects du séquençage prénatal dans une seule étude avec une conception prospective intégrée innovante, qui permettra une évaluation robuste des avantages et des risques de fournir des résultats de tests génétiques diagnostiques et pronostiques dans un cadre prénatal.
L'étude déterminera, dans une population séquentielle de grossesses avec des anomalies structurelles fœtales sélectionnées et un microréseau chromosomique (CMA) négatif ou non causal, la fréquence des variants génomiques pathogènes, probablement pathogènes et incertains identifiables par séquençage. Pour déterminer l'impact de ces informations sur les soins cliniques, une population témoin de grossesses non séquencées présentant des anomalies structurelles similaires sera recrutée de manière prospective et les nourrissons des deux cohortes seront suivis jusqu'à l'âge de 1 an. Cette composante de l'étude évaluera les différences dans la gestion des soins de santé et les coûts liés à la sortie de l'hôpital après l'accouchement, ainsi que les résultats périnataux et infantiles tout au long de l'année de vie. L'impact éducatif, de conseil et psychosocial des résultats du séquençage pendant la période prénatale, à la crèche et pendant 1 an de vie sera également évalué. Étant donné que les outils analytiques et cliniques nécessaires à la traduction complète du séquençage en soins sont encore en développement, l'optimisation des outils bioinformatiques pour améliorer l'identification des mutations pathogènes et probablement pathogènes associées aux phénotypes prénatals des gènes de maladies établis sera étudiée, ainsi que l'identification de nouveaux gènes associés à des phénotypes fœtaux/néonatals actuellement non diagnostiqués. Cette étude fournira une évaluation approfondie de la valeur diagnostique prénatale du séquençage avant son introduction responsable dans la pratique et fournira des données indépendantes pour guider sa traduction.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Medical Center
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27514
- University of North Carolina Chapel Hill
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
- Children's Hospital, Cincinnati Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Baylor College of Medicine
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- UT Health Houston
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
Au total, 1 100 grossesses présentant des anomalies structurelles fœtales et répondant aux critères d'éligibilité seront incluses dans l'étude. Parmi celles-ci, 750 subiront un séquençage génomique prénatal (groupe séquençage prénatal) et les 350 grossesses restantes n'auront pas de séquençage génomique prénatal (groupe prénatal non séquencé).
L'inscription des grossesses avec des mesures isolées de clarté nucale ≥ 3,5 mm sera limitée à 5 % dans chaque groupe (séquencé et non séquencé) et le poids fœtal estimé isolé <5 %ile sera également limité à 5 % pour chaque groupe (séquencé et non séquencé) .
La description
Critère d'intégration:
Groupe de séquençage prénatal
Fœtus identifié par échographie et/ou IRM avec au moins un des éléments suivants :
- Une ou plusieurs anomalies structurelles majeures (annexe A)
- Une mesure de la clarté nucale ≥ 3,5 mm
- Un fœtus de moins de 24 semaines 0 jour de gestation avec une anatomie normale et un poids fœtal estimé par échographie < 5 % sans hypertension maternelle, diabète de type I ou autres troubles maternels connus pour altérer la croissance fœtale.
- CMA prénatal négatif (ou ceux avec des résultats de CMA non liés à la découverte de l'échographie)
- Grossesse simple ou gémellaire
- Âge gestationnel inférieur à 36 semaines, 0 jour pour permettre la disponibilité des résultats de séquençage avant l'accouchement
Groupe non séquencé
Fœtus identifié par échographie et/ou IRM avec au moins un des éléments suivants :
- Une ou plusieurs anomalies structurelles majeures (annexe A)
- Une mesure de la clarté nucale ≥ 3,5 mm
- Un fœtus de moins de 24 semaines 0 jour de gestation avec une anatomie normale et un poids fœtal estimé par échographie <5 % sans hypertension maternelle, diabète de type I ou autres troubles maternels connus pour altérer la croissance fœtale
- CMA prénatal ou postnatal négatif (ou ceux avec des résultats de CMA non liés à la découverte de l'échographie)
- Séquençage prénatal refusé
- Gestation unique
Critère d'exclusion:
Groupe de séquençage prénatal
- Séquençage prénatal ou séquençage prénatal planifié effectué en dehors de l'étude, y compris les panels de gènes
- Âge maternel ou paternel inférieur à 18 ans
- Cause infectieuse ou tératogène avérée d'anomalie fœtale
- Interruption planifiée de la grossesse
- Échantillons de sang ou de salive non disponibles des deux parents biologiques avant le séquençage
- Refus des parents de participer au suivi postnatal d'un an
- Barrière de la langue (non anglophone ou hispanophone)
- Consentement préalable au groupe prénatal non séquencé ou inscription à une grossesse précédente
Groupe non séquencé
- Âge maternel ou paternel inférieur à 18 ans
- Cause infectieuse ou tératogène avérée d'anomalie fœtale
- Dépistage prénatal NIPT positif pour la trisomie 21,18 ou 13. Positif 22q11.2 Le test NIPT prénatal avec des résultats échographiques cohérents est également une exclusion.
- Interruption planifiée de la grossesse
- Refus des parents de participer au suivi postnatal d'un an
- Barrière de la langue (non anglophone ou hispanophone)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Groupe séquencé prénatal
750 trios avec des anomalies structurelles fœtales qui reçoivent un séquençage prénatal de l'étude
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Séquençage du génome entier (qui sera initialement masqué et signalé comme exome uniquement)
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Groupe sans séquençage prénatal (non séquencé)
350 trios avec des anomalies structurelles fœtales qui n'ont pas de séquençage prénatal
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des variantes à signaler
Délai: En fin d'études, environ 4 ans
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Variantes à déclaration obligatoire : définies comme étant pathogènes/probablement pathogènes (P/LP) ou variante de signification incertaine (VUS) identifiées par séquençage et jugées déclarables par le comité de sélection des variantes.
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En fin d'études, environ 4 ans
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Coûts des soins de santé
Délai: Du moment du diagnostic de l’anomalie jusqu’à la sortie du nourrisson
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Coûts de santé depuis le diagnostic de l'anomalie jusqu'à la sortie du nourrisson entre les groupes séquencés et non séquencés.
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Du moment du diagnostic de l’anomalie jusqu’à la sortie du nourrisson
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Âge gestationnel à l'accouchement
Délai: Au moment de la livraison
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Âge gestationnel du nouveau-né à l'accouchement (en semaines)
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Au moment de la livraison
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Résultats néonatals
Délai: Jusqu'à 28 jours après la naissance
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Les résultats néonatals seront comparés et les résultats seront mesurés par le nombre de nouveau-nés qui présentent : besoin d'assistance respiratoire, sepsis, besoin d'assistance vasopressive, besoin d'oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO), anomalies métaboliques (par exemple, acidose, taux élevé d'acide urique, hypo-/hyperglycémie), hémorragie intraventriculaire, périventriculaire. leucomalacie, encéphalopathie et convulsions.
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Jusqu'à 28 jours après la naissance
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Nombre de décès
Délai: De la sortie à 12 mois post-partum
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Décès néonatal/infantile au moment de la sortie et à l'âge de 12 mois.
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De la sortie à 12 mois post-partum
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Durée du séjour à l'USIN
Délai: De la sortie à 12 mois post-partum
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Durée du séjour initial à l'USIN et nombre de jours passés à l'hôpital entre la sortie initiale et l'âge de 12 mois.
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De la sortie à 12 mois post-partum
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Longueur en centimètres
Délai: 12 mois post-partum
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Longueur du nourrisson à l'âge de 12 mois.
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12 mois post-partum
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Poids en kilogrammes
Délai: 12 mois post-partum
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Poids du nourrisson à 12 mois.
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12 mois post-partum
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Score sur le questionnaire de développement par âges et étapes (ASQ-3)
Délai: 12 mois post-partum
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Résultats de développement définis par les paramètres suivants : communication, motricité globale, motricité fine, résolution de problèmes et personnel-social, à l'âge de 12 mois selon ASQ-3. Des scores plus faibles sont associés à un retard de développement. Pour chaque domaine de développement, les parents peuvent répondre OUI=10, PARFOIS=5 ou PAS ENCORE=0 en remplissant une bulle pour chaque réponse à l'élément. La plage de scores complète pour chaque domaine est de 0 à 60. Les seuils pour chaque domaine sont : Communication 15.64, Motricité globale 21,49, Motricité fine 34,5, Résolution de problèmes 27,32, Personnel-Social 21,73 |
12 mois post-partum
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Anxiété par questionnaire d'auto-évaluation
Délai: 2 semaines après la divulgation des résultats du séquençage de l'étude ou 4 semaines après l'inscription pour le groupe non séquencé ; 1 mois après la sortie de l'hôpital ou la fin de la grossesse en cas de mort fœtale ou d'interruption de grossesse ; 12-15 mois post-partum
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Anxiété suite à la divulgation des résultats (ou 8 semaines après l'inscription pour le groupe non séquencé), sortie néonatale et 12 mois post-partum.
La plage de scores complète va de 0 à 21, les nombres les plus bas représentant une anxiété plus faible (meilleurs résultats).
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2 semaines après la divulgation des résultats du séquençage de l'étude ou 4 semaines après l'inscription pour le groupe non séquencé ; 1 mois après la sortie de l'hôpital ou la fin de la grossesse en cas de mort fœtale ou d'interruption de grossesse ; 12-15 mois post-partum
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Dépression par questionnaire d'auto-évaluation
Délai: 2 semaines après la divulgation des résultats du séquençage de l'étude ou 4 semaines après l'inscription pour le groupe non séquencé ; 1 mois après la sortie de l'hôpital ou la fin de la grossesse en cas de mort fœtale ou d'interruption de grossesse ; 12-15 mois post-partum
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Dépression après la divulgation des résultats (ou 8 semaines après l'inscription pour le groupe non séquencé), sortie néonatale et 12 mois post-partum.
La plage complète des scores va de 0 à 24, un score inférieur représentant une dépression plus faible (meilleurs résultats).
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2 semaines après la divulgation des résultats du séquençage de l'étude ou 4 semaines après l'inscription pour le groupe non séquencé ; 1 mois après la sortie de l'hôpital ou la fin de la grossesse en cas de mort fœtale ou d'interruption de grossesse ; 12-15 mois post-partum
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Qualité de vie par questionnaire d'auto-évaluation
Délai: Environ 4,5 ans
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Qualité de vie de la patiente et de sa famille à 12 mois post-partum.
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Environ 4,5 ans
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QALY, mesuré en coût par an
Délai: Environ 4,5 ans
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Coût supplémentaire par année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY).
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Environ 4,5 ans
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Nombre total de phénotypes identifiés associés au groupe séquencé par maladie UNIQUEMENT
Délai: 12 mois post-partum
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Expansion phénotypique : expansion phénotypique prénatale apparente à partir de phénotypes pédiatriques actuellement définis.
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12 mois post-partum
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Nombre de participants avec VUS - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: 12 mois post-partum
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Variantes de signification incertaine (VUS) qui n'ont pas encore été associées à ce phénotype de maladie. Ce résultat était uniquement destiné à être mesuré chez les participants du bras séquencé, comme indiqué dans le protocole de l'étude. Les données pour ce résultat n'ont été collectées auprès d'aucun participant du bras non séquencé. |
12 mois post-partum
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Nombre de participants avec des variantes classées comme GUS - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: 12 mois post-partum
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VUS est sous-classé en tant que variantes convaincantes de nouveaux gènes qui ne sont pas encore associés à une maladie (gènes de signification clinique incertaine ; GUS). Ce résultat était uniquement destiné à être mesuré chez les participants du bras séquencé, comme indiqué dans le protocole de l'étude. Les données pour ce résultat n'ont été collectées auprès d'aucun participant du bras non séquencé. |
12 mois post-partum
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WES numérique - Comparaison des résultats codés et non codants - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: Environ 4,5 ans
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Variants pathogènes, probablement pathogènes et VUS identifiés par séquençage (régions codantes et non codantes) par rapport aux régions codantes uniquement (WES numérique).
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Environ 4,5 ans
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Proband Only versus Trio - Comparaison des résultats entre Trio et Proband Only - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: Environ 4,5 ans
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Variantes pathogènes, probablement pathogènes et VUS identifiées par analyse d'un proband seul par rapport à un trio proband-parent.
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Environ 4,5 ans
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Changement dans la gestion (soins de santé) tel que déterminé par le médecin de l'USIN et examen des dossiers - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: De l'accouchement jusqu'à la sortie ou le décès (néonatal)
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Nombre de participants dont les décisions de prise en charge ont été modifiées en raison de résultats génomiques, définis comme des changements dans le plan de traitement du patient ou des changements dans les conseils au patient/à sa famille concernant la prise en charge médicale immédiate ou à long terme. Ce résultat était uniquement destiné à être mesuré chez les participants du bras séquencé, comme indiqué dans le protocole de l'étude. Les données pour ce résultat n'ont été collectées auprès d'aucun participant du bras non séquencé. |
De l'accouchement jusqu'à la sortie ou le décès (néonatal)
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Besoins de soutien parental par questionnaire d'auto-évaluation - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: Une fois le séquençage terminé, environ 4,5 ans
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Évaluation des besoins en matière d'éducation, de conseil et de soutien social de la mère et du père.
La plage de scores complète va de 12 à 60, où un score plus élevé représente une plus grande satisfaction à l’égard de l’expérience (meilleur résultat).
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Une fois le séquençage terminé, environ 4,5 ans
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Compréhension parentale par questionnaire d'auto-évaluation - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: Une fois le séquençage terminé, environ 4,5 ans
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Exactitude de la compréhension parentale des résultats des tests génétiques.
Les réponses des parents à la question « Dans quelle mesure comprenez-vous les résultats de vos tests génétiques prénatals ? » seront collectés.
Toutes les réponses possibles sont : "Pas du tout", "Un peu", "Modérément", "Assez" et "Extrêmement".
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Une fois le séquençage terminé, environ 4,5 ans
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Nombre de participants ayant eu un changement dans le résultat du séquençage - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: De l’achèvement du séquençage à la période d’analyse des données, jusqu’à 4,5 ans
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Réinterprétations des résultats de séquençage qui conduisent à un changement de classification des variantes de séquençage. Ce résultat était uniquement destiné à être mesuré chez les participants du bras séquencé, comme indiqué dans le protocole de l'étude. Les données pour ce résultat n'ont été collectées auprès d'aucun participant du bras non séquencé. |
De l’achèvement du séquençage à la période d’analyse des données, jusqu’à 4,5 ans
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Délai d'exécution - Groupe séquencé UNIQUEMENT
Délai: Délai entre le début du séquençage et le résultat du site d'étude, jusqu'à 38 jours
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Délai d’exécution des composants de séquençage et son évolution au fil du temps.
Ce résultat était uniquement destiné à être mesuré chez les participants du bras séquencé, comme indiqué dans le protocole de l'étude.
Les données pour ce résultat n'ont été collectées auprès d'aucun participant du bras non séquencé.
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Délai entre le début du séquençage et le résultat du site d'étude, jusqu'à 38 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ronald Wapner, MD, Columbia University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- AAAS2118
- R01HD055651 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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