Diagnosi genetica prenatale mediante sequenziamento genomico (PrenatalSEQ)
Diagnosi genetica prenatale mediante sequenziamento genomico: una valutazione prospettica
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il sequenziamento dell'intero esoma e dell'intero genoma (WGS) ha ampliato la capacità di determinare l'eziologia genetica di disturbi precedentemente non diagnosticati. Questo studio è uno studio di coorte prospettico multicentrico per valutare la tecnologia emergente del sequenziamento per la gestione dei feti con anomalie strutturali. L'ipotesi è che un sottoinsieme significativo di anomalie strutturali fetali abbia un'eziologia genetica identificabile mediante sequenziamento e che la conoscenza prenatale di queste informazioni migliorerà l'assistenza perinatale, ridurrà i test diagnostici non necessari, ridurrà il costo delle cure e migliorerà la qualità della vita sia per il bambino e la famiglia. Gli obiettivi di questo studio sono di indagare questi molteplici aspetti del sequenziamento prenatale in un singolo studio con un innovativo design prospettico integrato, che consentirà una solida valutazione dei benefici e dei rischi di fornire risultati di test genetici diagnostici e prognostici in un contesto prenatale.
Lo studio determinerà, in una popolazione sequenziale di gravidanze con anomalie strutturali fetali selezionate e un microarray cromosomico negativo o non causale (CMA), la frequenza di varianti genomiche patogene, probabilmente patogene e incerte identificabili mediante sequenziamento. Per determinare l'impatto di queste informazioni sull'assistenza clinica, sarà reclutata prospetticamente una popolazione di controllo di gravidanze non sequenziate con anomalie strutturali simili e i bambini di entrambe le coorti saranno seguiti fino a 1 anno di età. Questa componente dello studio valuterà le differenze nella gestione sanitaria e nei costi attraverso la dimissione dall'ospedale dopo il parto e gli esiti perinatali e infantili fino a 1 anno di vita. Verrà valutato anche l'impatto educativo, di consulenza e psicosociale dei risultati del sequenziamento durante il periodo prenatale, nella scuola materna e durante 1 anno di vita. Poiché gli strumenti analitici e clinici necessari per la traduzione completa del sequenziamento in cura sono ancora in fase di sviluppo, sarà studiata l'ottimizzazione degli strumenti bioinformatici per migliorare l'identificazione di mutazioni patogene e probabilmente patogene associate a fenotipi prenatali di geni patologici consolidati, nonché l'identificazione di nuove geni associati a fenotipi fetali/neonatali attualmente non diagnosticati. Questo studio fornirà una valutazione approfondita del valore diagnostico prenatale del sequenziamento prima della sua introduzione responsabile nella pratica e fornirà dati indipendenti per guidarne la traduzione.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Columbia University Medical Center
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27514
- University of North Carolina Chapel Hill
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
- Children's Hospital, Cincinnati Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Baylor College of Medicine
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- UT Health Houston
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Verranno arruolate nello studio un totale di 1.100 gravidanze con anomalie strutturali fetali e che soddisfano i criteri di ammissibilità. Di queste, 750 saranno sottoposte a sequenziamento genomico prenatale (gruppo di sequenziamento prenatale) e le restanti 350 gravidanze non avranno alcun sequenziamento genomico prenatale (gruppo prenatale non sequenziato).
L'arruolamento di gravidanze con misure di traslucenza nucale isolata ≥ 3,5 mm sarà limitato al 5% all'interno di ciascun gruppo (sequenziato e non sequenziato) e anche il peso fetale stimato isolato <5%ile sarà limitato al 5% per ciascun gruppo (sequenziato e non sequenziato) .
Descrizione
Criterio di inclusione:
Gruppo di sequenziamento prenatale
Feto identificato mediante ecografia e/o risonanza magnetica con almeno uno dei seguenti:
- Una o più anomalie strutturali importanti (Appendice A)
- Una misurazione della traslucenza nucale di ≥ 3,5 mm
- Un feto di meno di 24 settimane 0 giorni di gestazione con anatomia normale e peso fetale stimato ecograficamente <5 %ile senza ipertensione materna, diabete di tipo I o altri disturbi materni noti per alterare la crescita fetale.
- APLV prenatale negativo (o quelli con risultati di APLV non correlati al risultato dell'ecografia)
- Gestazione singola o gemellare
- Età gestazionale inferiore a 36 settimane, 0 giorni per consentire la disponibilità dei risultati del sequenziamento prima del parto
Gruppo non sequenziato
Feto identificato mediante ecografia e/o risonanza magnetica con almeno uno dei seguenti:
- Una o più anomalie strutturali importanti (Appendice A)
- Una misurazione della traslucenza nucale di ≥ 3,5 mm
- Un feto di meno di 24 settimane 0 giorni di gestazione con anatomia normale e peso fetale stimato ecograficamente <5 %ile senza ipertensione materna, diabete di tipo I o altri disturbi materni noti per alterare la crescita fetale
- APLV prenatale o postnatale negativo (o quelli con reperti di APLV non correlati al reperto ecografico)
- Sequenziamento prenatale rifiutato
- Gestazione singola
Criteri di esclusione:
Gruppo di sequenziamento prenatale
- Sequenziamento prenatale o sequenziamento prenatale pianificato eseguito al di fuori dello studio, compresi i pannelli genetici
- Età materna o paterna inferiore a 18 anni
- Causa comprovata infettiva o teratogena di anomalia fetale
- Interruzione pianificata della gravidanza
- Campioni di sangue o saliva non disponibili da entrambi i genitori biologici prima del sequenziamento
- Riluttanza dei genitori a partecipare al follow-up postnatale a 1 anno
- Barriera linguistica (non parla inglese o spagnolo)
- Previo consenso al gruppo prenatale non sequenziato o iscrizione a una gravidanza precedente
Gruppo non sequenziato
- Età materna o paterna inferiore a 18 anni
- Causa comprovata infettiva o teratogena di anomalia fetale
- Screening NIPT prenatale positivo per trisomia 21,18 o 13. Positivo 22q11.2 Anche il test NIPT prenatale con risultati ecografici coerenti è un'esclusione.
- Interruzione pianificata della gravidanza
- Riluttanza dei genitori a partecipare al follow-up postnatale a 1 anno
- Barriera linguistica (non parla inglese o spagnolo)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Gruppo sequenziato prenatalmente
750 trii con anomalie strutturali fetali che ricevono il sequenziamento prenatale dallo studio
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Sequenziamento dell'intero genoma (che inizialmente sarà mascherato e riportato come solo esoma)
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Nessun gruppo di sequenziamento prenatale (non sequenziato).
350 trii con anomalie strutturali fetali che non hanno sequenziamento prenatale
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti che avevano varianti segnalabili
Lasso di tempo: Alla fine degli studi, circa 4 anni
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Varianti segnalabili: definite come patogene/probabilmente patogene (P/LP) o varianti di significato incerto (VUS) identificate mediante sequenziamento e ritenute segnalabili dal comitato di aggiudicazione delle varianti.
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Alla fine degli studi, circa 4 anni
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Costi sanitari
Lasso di tempo: Dal momento della diagnosi dell'anomalia alla dimissione del neonato
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Costi sanitari dal momento della diagnosi dell'anomalia alla dimissione del neonato tra gruppi sequenziati e non sequenziati.
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Dal momento della diagnosi dell'anomalia alla dimissione del neonato
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Età gestazionale al parto
Lasso di tempo: Al momento della consegna
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Età gestazionale del neonato al momento del parto (in settimane)
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Al momento della consegna
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Esiti neonatali
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni dopo la nascita
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Gli esiti neonatali verranno confrontati e gli esiti saranno misurati in base al numero di neonati che presentano: necessità di supporto ventilatorio, sepsi, necessità di supporto pressorio, necessità di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), anomalie metaboliche (ad es. acidosi, acido urico elevato, ipo/iperglicemia), emorragia intraventricolare, leucomalacia, encefalopatia e convulsioni.
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Fino a 28 giorni dopo la nascita
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Numero di morti
Lasso di tempo: Dalla dimissione ai 12 mesi dopo il parto
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Morte neonatale/infantile al momento della dimissione e a 12 mesi di età.
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Dalla dimissione ai 12 mesi dopo il parto
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Durata del soggiorno in terapia intensiva neonatale
Lasso di tempo: Dalla dimissione ai 12 mesi dopo il parto
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Durata della degenza iniziale in terapia intensiva neonatale e numero di giorni trascorsi in ospedale tra la dimissione iniziale e i 12 mesi di età.
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Dalla dimissione ai 12 mesi dopo il parto
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Lunghezza in centimetri
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il parto
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Lunghezza del bambino a 12 mesi di età.
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12 mesi dopo il parto
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Peso in chilogrammi
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il parto
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Peso del neonato a 12 mesi di età.
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12 mesi dopo il parto
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Punteggio sullo sviluppo per età e fasi del questionario (ASQ-3)
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il parto
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Risultati dello sviluppo definiti dai seguenti parametri: comunicazione, motricità grossolana, motricità fine, problem solving e personale-sociale, a 12 mesi di età utilizzando ASQ-3. Punteggi più bassi sono associati a ritardo dello sviluppo. Per ciascuna area di sviluppo, i genitori possono rispondere SÌ=10, A VOLTE=5 o NON ANCORA=0 compilando un fumetto per ciascuna risposta all'item. L'intervallo di punteggio completo per ciascun dominio è compreso tra 0 e 60. I limiti per ciascun dominio sono: Comunicazione 15.64, Motricità lorda 21.49, Motricità fine 34.5, Problem Solving 27.32, Personale-sociale 21.73 |
12 mesi dopo il parto
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Ansia mediante questionario di autovalutazione
Lasso di tempo: 2 settimane dopo la divulgazione dei risultati del sequenziamento dello studio o 4 settimane dopo l'arruolamento per il gruppo non sequenziato; 1 mese dopo la dimissione dall'ospedale o la fine della gravidanza in caso di morte del feto o interruzione della gravidanza; 12-15 mesi dopo il parto
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Ansia in seguito alla divulgazione dei risultati (o 8 settimane dopo l'arruolamento per il gruppo non sequenziato), dimissione neonatale e 12 mesi dopo il parto.
L'intervallo del punteggio completo va da 0 a 21, dove i numeri più bassi rappresentano un'ansia inferiore (risultato migliore).
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2 settimane dopo la divulgazione dei risultati del sequenziamento dello studio o 4 settimane dopo l'arruolamento per il gruppo non sequenziato; 1 mese dopo la dimissione dall'ospedale o la fine della gravidanza in caso di morte del feto o interruzione della gravidanza; 12-15 mesi dopo il parto
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Depressione mediante questionario di autovalutazione
Lasso di tempo: 2 settimane dopo la divulgazione dei risultati del sequenziamento dello studio o 4 settimane dopo l'arruolamento per il gruppo non sequenziato; 1 mese dopo la dimissione dall'ospedale o la fine della gravidanza in caso di morte del feto o interruzione della gravidanza; 12-15 mesi dopo il parto
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Depressione successiva alla divulgazione dei risultati (o 8 settimane dopo l'arruolamento per il gruppo non sequenziato), dimissione neonatale e 12 mesi dopo il parto.
L'intervallo di punteggio completo va da 0 a 24, dove un punteggio inferiore rappresenta una depressione inferiore (risultato migliore).
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2 settimane dopo la divulgazione dei risultati del sequenziamento dello studio o 4 settimane dopo l'arruolamento per il gruppo non sequenziato; 1 mese dopo la dimissione dall'ospedale o la fine della gravidanza in caso di morte del feto o interruzione della gravidanza; 12-15 mesi dopo il parto
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Qualità della vita tramite questionario di autovalutazione
Lasso di tempo: Circa 4,5 anni
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Qualità della vita del paziente e della famiglia a 12 mesi dal parto.
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Circa 4,5 anni
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QALY, misurato in costo annuo
Lasso di tempo: Circa 4,5 anni
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Costo incrementale per anno di vita corretto per la qualità (QALY).
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Circa 4,5 anni
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Numero totale di fenotipi identificati associati SOLO al gruppo sequenziato della malattia
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il parto
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Espansione fenotipica: espansione fenotipica prenatale apparente da fenotipi pediatrici attualmente definiti.
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12 mesi dopo il parto
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Numero di partecipanti con VUS - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il parto
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Varianti di significato incerto (VUS) che non sono state ancora associate a questo fenotipo della malattia. Questo risultato doveva essere misurato solo nei partecipanti al braccio sequenziato, come delineato nel protocollo di studio. I dati per questo risultato non sono stati raccolti da nessun partecipante nel braccio non sequenziato. |
12 mesi dopo il parto
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Numero di partecipanti con varianti classificate come GUS - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il parto
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VUS sottoclassificato come varianti convincenti in nuovi geni che non sono ancora associati alla malattia (geni di significato clinico incerto; GUS). Questo risultato doveva essere misurato solo nei partecipanti al braccio sequenziato, come delineato nel protocollo di studio. I dati per questo risultato non sono stati raccolti da nessun partecipante nel braccio non sequenziato. |
12 mesi dopo il parto
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WES digitale - Confronto dei risultati di codifica e non codifica - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Circa 4,5 anni
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Varianti patogene, probabilmente patogene e VUS identificate mediante sequenziamento (regioni codificanti e non codificanti) rispetto alle sole regioni codificanti (WES digitale).
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Circa 4,5 anni
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Solo probando rispetto a trio - Confronto dei risultati tra trio e solo probando - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Circa 4,5 anni
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Varianti patogene, probabilmente patogene e VUS identificate dall'analisi di un solo probando rispetto a un trio probando-genitore.
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Circa 4,5 anni
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Cambiamento nella gestione (assistenza sanitaria) come determinato dal medico della terapia intensiva neonatale e revisione della documentazione - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Dal parto fino alla dimissione o alla morte (neonatale)
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Numero di partecipanti che hanno avuto un cambiamento nelle decisioni gestionali attribuibili ai risultati genomici, definiti come modifiche al piano di trattamento del paziente o modifiche alla consulenza del paziente/famiglia riguardo alla gestione medica immediata o a lungo termine. Questo risultato doveva essere misurato solo nei partecipanti al braccio sequenziato, come delineato nel protocollo di studio. I dati per questo risultato non sono stati raccolti da nessun partecipante nel braccio non sequenziato. |
Dal parto fino alla dimissione o alla morte (neonatale)
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Esigenze di supporto genitoriale tramite questionario autovalutato - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Al completamento del sequenziamento, circa 4,5 anni
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Valutazione dei bisogni educativi/di consulenza e di supporto sociale della madre e del padre.
L'intervallo del punteggio completo va da 12 a 60, dove un punteggio più alto rappresenta una maggiore soddisfazione per l'esperienza (risultato migliore).
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Al completamento del sequenziamento, circa 4,5 anni
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Comprensione dei genitori tramite questionario di autovalutazione - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Al completamento del sequenziamento, circa 4,5 anni
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Accuratezza della comprensione dei genitori dei risultati dei test genetici.
Le risposte dei genitori alla domanda "Quanto bene comprendi i risultati del tuo test genetico prenatale?" verranno raccolti.
Tutte le risposte possibili sono: "Per niente", "Un po'", "Moderatamente", "Abbastanza" e "Estremamente"
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Al completamento del sequenziamento, circa 4,5 anni
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Numero di partecipanti che hanno avuto una modifica nel risultato del sequenziamento - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Dal completamento del sequenziamento al periodo di analisi dei dati, fino a 4,5 anni
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Reinterpretazioni dei risultati del sequenziamento che portano a un cambiamento nella classificazione delle varianti di sequenziamento. Questo risultato doveva essere misurato solo nei partecipanti al braccio sequenziato, come delineato nel protocollo di studio. I dati per questo risultato non sono stati raccolti da nessun partecipante nel braccio non sequenziato. |
Dal completamento del sequenziamento al periodo di analisi dei dati, fino a 4,5 anni
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Tempi di consegna - SOLO gruppo sequenziato
Lasso di tempo: Tempo dall'inizio del sequenziamento fino al risultato del sito di studio, fino a 38 giorni
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Tempo di consegna dei componenti di sequenziamento e come cambia nel tempo.
Questo risultato doveva essere misurato solo nei partecipanti al braccio sequenziato, come delineato nel protocollo di studio.
I dati per questo risultato non sono stati raccolti da nessun partecipante nel braccio non sequenziato.
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Tempo dall'inizio del sequenziamento fino al risultato del sito di studio, fino a 38 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Ronald Wapner, MD, Columbia University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- AAAS2118
- R01HD055651 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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