Étude du chlorhydrate d'anlotinib et du toripalimab chez des sujets atteints de sarcome pléomorphe indifférencié non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un sarcome pléomorphe indifférencié histologiquement confirmé avec un examen pathologique requis pour tout échantillon extérieur.

   Seuls les patients avec une chimiothérapie standard de première ligne non traitée et rejetée avec un sarcome pléomorphe indifférencié de haut grade peuvent être inscrits

2. Toute autre histologie ou thérapie standard de soins non spécifiquement abordée sera examinée par l'investigateur principal et le pathologiste pour la détermination finale de l'éligibilité.
3. Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1
4. Progression radiographique telle que définie par RECIST v1.1, basée sur la comparaison entre deux études radiographiques à moins de 3 mois d'intervalle. ou Incapacité à subir une résection complète de la maladie par chirurgie.

5. Fonction organique adéquate telle que définie :

   Hématologique

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/microlitre (mcL)
   2. Plaquettes ≥75 000 / mcL
   3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation)

   Rénal

   Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel. (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl). La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

   Hépatique

   1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN.
   2. Aspartate Aminotransférase (AST/SGOT) et Alanine Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques.
   3. Albumine > 2,5 mg/dL

   Coagulation

   1. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
   2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
6. Âge ≥ 16 ans.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Durée de survie prévue : plus de 3 mois ;
9. Les patients doivent consentir et être disposés à subir trois biopsies à l'aiguille centrale au départ, avant de commencer le cycle 3 et en dehors de l'étude. Au moins un siège tumoral doit pouvoir être biopsié au jugement du radiologue interventionnel.
10. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

11. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives doivent accepter soit de pratiquer 2 méthodes de contraception hautement efficaces médicalement acceptées en même temps, soit de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Voir l'annexe G pour les méthodes de combinaisons contraceptives très efficaces approuvées par le protocole. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

    1. Un test de grossesse négatif est requis pour les femmes en âge de procréer ; Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1. n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2. n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs ou 730 jours précédents).
    2. La conception pendant le traitement doit être évitée
12. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les antécédents de vasectomie ne remplacent PAS l'obligation d'utiliser un contraceptif.
13. Accès veineux approprié pour permettre tous les prélèvements sanguins liés à l'étude
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
15. Pour les mineurs âgés de 16 à 18 ans, l'assentiment et le consentement éclairé écrit des parents (ou du représentant légal) doivent être obtenus.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par anlotinib. Patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), y compris l'imatinib, le sunitinib, le pazopanib ou similaire. Patients ayant reçu une immunothérapie, y compris Mort programmée 1 (PD-1)/Mort programmée-ligand 1 (PD-L1) et CTLA-4.
2. Hypersensibilité à l'anlotinib, au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
3. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux (dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1).
4. Si le sujet a reçu une chirurgie palliative, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
5. Autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif, ou le cancer du col de l'utérus in situ.
6. Patients présentant un dysfonctionnement des organes cibles tel que défini dans le critère d'inclusion (c'est-à-dire #6 ci-dessus).
7. Patients présentant des lésions uniquement osseuses.
8. Patients présentant un déficit immunitaire sous-jacent, des infections chroniques telles que le VIH, l'hépatite ou la tuberculose (TB) ou une maladie auto-immune.
9. Toute plaie, ulcère ou fracture majeure non cicatrisée est survenue chez un patient qui avait subi une intervention chirurgicale ou un traumatisme majeur dans les 4 semaines et / ou avait des saignements ou des épisodes hémorragiques dont le degré est supérieur au grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant l'inscription.
10. Des événements de thrombose artério-veineuse sont survenus dans les 6 mois. Tels que les accidents vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques transitoires), la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire
11. Antécédents de pneumonie liée aux stéroïdes (non infectieuse) ou pneumonie actuelle.
12. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ou une maladie leptoméningée. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
13. Traitement concomitant (ou reçu de) avec des médicaments pouvant affecter le métabolisme du pembrolizumab et/ou de l'axitinib dans les 7 jours précédant le cycle 1, jour 1 de l'anlotinib.
14. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
15. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
16. Toute maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque
17. Intervalle QT corrigé allongé (QTc) sur l'ECG de dépistage > 475 ms. Fraction d'éjection <40 % par échocardiogramme 2D (ECHO) lors du dépistage.
18. Toute maladie / condition médicale ou psychiatrique grave, y compris les troubles liés à l'utilisation de substances susceptibles, selon le jugement du ou des investigateurs, d'interférer ou de limiter le respect des exigences / du traitement de l'étude.
19. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.