Studio di Anlotinib cloridrato e Toripalimab in soggetti con sarcoma pleomorfo indifferenziato non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un sarcoma pleomorfo indifferenziato confermato istologicamente con revisione patologica richiesta per eventuali campioni esterni.

   Possono essere arruolati solo i pazienti con chemioterapia standard di prima linea non trattata e respinta con sarcoma pleomorfo indifferenziato di alto grado

2. Qualsiasi altra istologia o terapia standard di cura non specificatamente affrontata sarà esaminata dal ricercatore principale e dal patologo per la determinazione finale dell'ammissibilità.
3. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1
4. Progressione radiografica come definita da RECIST v1.1, basata sul confronto tra due studi radiografici a distanza non superiore a 3 mesi. o Incapacità di sottoporsi a resezione completa della malattia mediante intervento chirurgico.

5. Adeguata funzione d'organo come definita:

   Ematologico

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/microlitro (mcL)
   2. Piastrine ≥75.000/mcL
   3. Emoglobina ≥8 g/dL senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)

   Renale

   Creatinina sierica ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale. (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl). La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

   Epatico

   1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN.
   2. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche.
   3. Albumina >2,5 mg/dL

   Coagulazione

   1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
   2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
6. Età ≥ 16 anni.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Tempo di sopravvivenza previsto: oltre 3 mesi;
9. I pazienti devono acconsentire ed essere disposti a sottoporsi a tre biopsie con ago centrale al basale, prima dell'inizio del Ciclo 3 e al di fuori dello studio. Almeno un sito tumorale deve essere suscettibile di biopsia a giudizio del radiologo interventista.
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

11. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive devono accettare di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal punto di vista medico o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Vedere l'Appendice G per i metodi altamente efficaci di combinazioni contraccettive approvati dal protocollo. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

    1. Il test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile; Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1. non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2. non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi o 730 giorni).
    2. Il concepimento durante il trattamento deve essere evitato
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Una storia precedente di vasectomia NON sostituisce il requisito per l'uso di contraccettivi.
13. Accesso venoso idoneo per consentire tutti i prelievi di sangue correlati allo studio
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
15. Per i minori di età compresa tra 16 e 18 anni, è necessario ottenere l'assenso e il consenso informato scritto dei genitori (o di un rappresentante legalmente riconosciuto).

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con anlotinib. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) inclusi imatinib, sunitinib, pazopanib o simili. Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia inclusa morte programmata 1 (PD-1)/morte programmata-ligando 1 (PD-L1) e CTLA-4.
2. Ipersensibilità ad anlotinib, pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
3. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali (entro 4 settimane prima del Ciclo 1, giorno 1).
4. Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico palliativo, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
5. Ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o richiedono un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
6. Pazienti con disfunzione d'organo come definito nel criterio di inclusione (es. #6 sopra).
7. Pazienti con lesioni esclusivamente ossee.
8. Pazienti con immunodeficienza sottostante, infezioni croniche tra cui HIV, epatite o tubercolosi (TBC) o malattie autoimmuni.
9. Qualsiasi ferita, ulcera o frattura importante non cicatrizzata si è verificata in un paziente che aveva subito un intervento chirurgico o un trauma maggiore entro 4 settimane e/o aveva episodi di sanguinamento o sanguinamento di grado superiore al grado CTCAE 3 entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
10. Gli eventi di trombosi arterovenosa si sono verificati entro 6 mesi. Come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare
11. Storia di polmonite correlata a steroidi (non infettiva) o polmonite in corso.
12. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
13. Trattamento concomitante (o ricevimento di) con farmaci che possono influenzare il metabolismo di pembrolizumab e/o axitinib entro 7 giorni prima del Ciclo 1, giorno 1 di anlotinib.
14. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
16. Qualsiasi malattia incontrollata e intercorrente inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
17. Intervallo QT (QTc) corretto allungato all'ECG di screening >475 ms. Frazione di eiezione <40% mediante ecocardiogramma 2D (ECHO) allo screening.
18. Qualsiasi grave malattia/condizione medica o psichiatrica, inclusi i disturbi da uso di sostanze, che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, potrebbe interferire o limitare la conformità con i requisiti/trattamento dello studio.
19. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.