Estudio exploratorio de células T receptoras de antígeno quimérico dirigidas a CD19 (BZ019) para el linfoma de células B en recaída y refractario

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.

2. Sujetos de ≥ 18 años de edad con linfoma de células B grandes en recaída o refractario, incluidos: DLBCL, NOS, linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6, linfoma de células B transformado, linfoma de células B mediastínico primario (PMBCL).

   • Sin respuesta a la última quimioterapia:

     • Enfermedad progresiva después de la última quimioterapia o
     • Enfermedad estable después de la última quimioterapia y el tiempo de mantenimiento para la enfermedad estable no superó los 6 meses después de la última dosis.

   • Haber fallado el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), o no ser elegible o no dar su consentimiento para el ASCT

     • Enfermedad refractaria después de ASCT o enfermedad recidivante dentro de los 12 meses posteriores al último ASCT (confirmado histológicamente) o
     • Sin respuesta o enfermedad recidivante para la última terapia después del TACM.

3. Los sujetos deben aceptar un tratamiento adecuado, que incluya al menos:

   • Tratado con anticuerpo monoclonal CD20 (Rituximab) excepto para CD20 negativo.
   • Quimioterapia incluyendo antraciclina
4. Enfermedad medible en el momento de la inscripción según los criterios revisados ​​de respuesta del grupo de trabajo internacional para el linfoma maligno.
5. Esperanza de vida ≥12 semanas
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que es 0 o 1 en la selección.

7. Función adecuada del órgano:

   • Función renal definida como:

     • Una creatinina sérica de ≤1,5 ​​x el límite superior de lo normal (LSN) o
     • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Función hepática definida como:

     • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el ULN para la edad
     • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht; los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3,0 x ULN y bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN
   • Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grado 1 disnea y oxigenación del pulso > 91% con aire ambiente
8. Hemodinámicamente estable y Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % confirmada por ecocardiograma o angiografía con radionúclidos multigated (MUGA)

9. Reserva adecuada de médula ósea sin transfusiones definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/μL
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 300/μL
   • Plaquetas ≥ 50000/μL
   • Hemoglobina > 8,0 g/dl
10. Debe tener un producto de aféresis de células no movilizadas aceptado para la fabricación.

11. Se excluyen los siguientes medicamentos:

    • Esteroides: Las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de BZ019. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 6 - 12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente
    • Inmunosupresión: cualquier medicamento inmunosupresor debe suspenderse ≥ 4 semanas antes de la inscripción
    • Terapias antiproliferativas distintas de la quimioterapia linfodepletora dentro de las dos semanas posteriores a la infusión
    • Uso de anticuerpos, incluida la terapia anti-CD20 dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión o 5 semividas del anticuerpo respectivo, lo que sea más largo
    • La profilaxis de enfermedades del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de BZ019 (p. metotrexato intratecal)
12. Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) y todos los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 12 meses después de la infusión de BZ019 y hasta que las células CAR T ya no estén presentes por PCR en dos pruebas consecutivas

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cualquier terapia anterior anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19
2. Tratamiento con cualquier producto de terapia génica anterior, incluida la terapia con células CAR-T.
3. Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por malignidad o compromiso secundario del SNC
4. Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
5. TPH alogénico previo
6. Elegible y consintiendo para ASCT
7. Quimioterapia distinta de la quimioterapia que reduce los linfocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión
8. Medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección
9. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión
10. Replicación activa o infección previa con hepatitis B o hepatitis C activa (ARN del VHC positivo)
11. pacientes VIH positivos
12. Infecciones bacterianas, víricas o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. cultivo de sangre positivo ≤ 72 horas antes de la infusión)
13. Angina inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección

14. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    • Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
    • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
    • Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 5 años
15. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
16. Arritmia cardíaca no controlada con manejo médico
17. Pacientes en terapia de anticoagulación oral dentro de la semana anterior a la infusión de BZ019.
18. Tratamiento previo con cualquier terapia de células T adoptivas
19. Pacientes con trastornos autoinmunitarios o inflamatorios neurológicos activos (p. síndrome de Guillain Barré, esclerosis lateral amiotrófica)
20. Pueden aplicarse otras inclusiones/exclusiones relacionadas con el protocolo.