Verkennende studie van op CD19 gerichte chimere antigeenreceptor-T-cellen (BZ019) voor gerecidiveerd en refractair B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures

2. Leeftijd ≥ 18 jaar proefpersonen met recidiverend of refractair grootcellig B-cellymfoom, waaronder: DLBCL,NOS, hooggradig B-cellymfoom met herrangschikkingen van MYC en BCL2 en/of BCL6, getransformeerd B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL).

   • Geen respons voor de laatste chemotherapie:

     • Progressieve ziekte na de laatste chemotherapie of
     • Stabiele ziekte na de laatste chemotherapie en de onderhoudstijd voor stabiele ziekte was niet langer dan 6 maanden na de laatste dosis.

   • Ofwel een mislukte autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT), ofwel niet in aanmerking komen voor of niet instemmen met ASCT

     • Refractaire ziekte na ASCT of recidiverende ziekte binnen 12 maanden na laatste ASCT (histologisch bevestigd) of
     • Geen respons of recidiverende ziekte voor de laatste therapie na ASCT.

3. Proefpersonen moeten een adequate behandeling krijgen, waaronder ten minste:

   • Behandeld met CD20 monoklonaal antilichaam (Rituximab) behalve CD20 negatief.
   • Chemotherapie inclusief antracycline
4. Meetbare ziekte op het moment van inschrijving volgens de herziene responscriteria van de internationale werkgroep voor maligne lymfoom.
5. Levensverwachting ≥12 weken
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus die 0 of 1 is bij screening.

7. Adequate orgaanfunctie:

   • Nierfunctie gedefinieerd als:

     • Een serumcreatinine van ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of
     • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Leverfunctie gedefinieerd als:

     • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 5 keer de ULN voor leeftijd
     • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht; patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht kunnen worden opgenomen als hun totale bilirubine ≤ 3,0 x ULN en directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN is
   • Moet een minimaal niveau van pulmonale reserve hebben, gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en pulsoxygenatie > 91% op kamerlucht
8. Hemodynamisch stabiel en linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% bevestigd door echocardiogram of multigated radionuclide-angiografie (MUGA)

9. Adequate beenmergreserve zonder transfusies gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000/μL
   • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 300/μL
   • Bloedplaatjes ≥ 50.000/μL
   • Hemoglobine > 8,0 g/dl
10. Moet een afereseproduct hebben van niet-gemobiliseerde cellen die zijn geaccepteerd voor productie.

11. De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

    • Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten > 72 uur voorafgaand aan de BZ019-infusie worden stopgezet. De volgende fysiologische vervangende doses steroïden zijn echter toegestaan: < 6 - 12 mg/m2/dag hydrocortison of equivalent
    • Immunosuppressie: Elke immunosuppressieve medicatie moet ≥ 4 weken voorafgaand aan inschrijving worden stopgezet
    • Andere antiproliferatieve therapieën dan lymfodepletiechemotherapie binnen twee weken na infusie
    • Antilichaamgebruik inclusief anti-CD20-therapie binnen 4 weken voorafgaand aan infusie of 5 halfwaardetijden van het gerespecteerde antilichaam, afhankelijk van welke langer is
    • Profylaxe van CZS-ziekte moet worden gestopt > 1 week voorafgaand aan de BZ019-infusie (bijv. intrathecaal methotrexaat)
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) en alle mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na infusie van BZ019 en totdat CAR T-cellen niet langer aanwezig zijn door PCR op twee opeenvolgende proeven

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een eerdere anti-CD19/anti-CD3-therapie of een andere anti-CD19-therapie
2. Behandeling met een eerder gentherapieproduct, inclusief CAR-T-celtherapie.
3. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit of secundaire betrokkenheid van het CZS
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of zelf-immuunziekte met CZS-betrokkenheid.
5. Eerdere allogene HSCT
6. Komt in aanmerking voor en stemt in met ASCT
7. Andere chemotherapie dan chemotherapie voor lymfodepletie binnen 2 weken na infusie
8. Geneesmiddel voor onderzoek binnen de laatste 30 dagen voorafgaand aan de screening
9. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na infusie
10. Actieve replicatie van of eerdere infectie met hepatitis B of actieve hepatitis C (HCV RNA-positief)
11. Hiv-positieve patiënten
12. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie (bijv. bloedkweek positief ≤ 72 uur voor infusie)
13. Instabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening

14. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

    • Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
    • In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek
    • Een primaire maligniteit die volledig is gereseceerd en in volledige remissie is sinds ≥ 5 jaar
15. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
16. Hartritmestoornissen niet onder controle met medische behandeling
17. Patiënten op orale antistollingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan BZ019-infusie.
18. Voorafgaande behandeling met elke adoptieve T-celtherapie
19. Patiënten met een actieve neurologische auto-immuunziekte of ontstekingsziekte (bijv. Guillain Barre-syndroom, amyotrofische laterale sclerose)
20. Andere protocolgerelateerde opname/uitsluiting kunnen van toepassing zijn.