Utforskande studie av CD19-riktade kimära antigenreceptor-T-celler (BZ019) för återfallande och refraktärt B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningförfaranden

2. Ålder ≥ 18 år försökspersoner med återfallande eller refraktärt storcelligt B-cellslymfom, inklusive: DLBCL,NOS, höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang, transformerat B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL).

   • Inget svar för den senaste kemoterapin:

     • Progressiv sjukdom efter sista kemoterapin eller
     • Stabil sjukdom efter den sista kemoterapin, och underhållstiden för stabil sjukdom var inte längre än 6 månader efter sista dosen.

   • Antingen har misslyckats med autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT), eller inte är berättigad till eller inte samtycker till ASCT

     • Refraktär sjukdom efter ASCT eller återfall inom 12 månader efter senaste ASCT (histologiskt bekräftad) eller
     • Inget svar eller återfall av sjukdomen för den sista behandlingen efter ASCT.

3. Försökspersoner måste accepteras adekvat behandling, inklusive åtminstone:

   • Behandlas med CD20 monoklonal antikropp (Rituximab) förutom CD20 negativ.
   • Kemoterapi inklusive antracyklin
4. Mätbar sjukdom vid tidpunkten för inskrivning enligt de reviderade internationella arbetsgruppens svarskriterier för malignt lymfom.
5. Förväntad livslängd ≥12 veckor
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus som är antingen 0 eller 1 vid screening.

7. Tillräcklig organfunktion:

   • Njurfunktion definierad som:

     • Ett serumkreatinin på ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) eller
     • Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Leverfunktion definierad som:

     • Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 5 gånger ULN för ålder
     • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undantag för patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom; patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤ 3,0 x ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Måste ha en miniminivå av lungreserv definierad som ≤ grad 1 dyspné och pulssyresättning > 91 % på rumsluft
8. Hemodynamiskt stabil och vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekräftad med ekokardiogram eller multigated radionuklid angiografi (MUGA)

9. Tillräcklig benmärgsreserv utan transfusioner definierat som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/μL
   • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 300/μL
   • Trombocyter ≥ 50 000/μL
   • Hemoglobin > 8,0 g/dl
10. Måste ha en aferesprodukt av icke-mobiliserade celler som accepteras för tillverkning.

11. Följande mediciner är uteslutna:

    • Steroider: Terapeutiska doser av steroider måste stoppas > 72 timmar före BZ019-infusion. Följande fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna: < 6 - 12 mg/m2/dag hydrokortison eller motsvarande
    • Immunsuppression: All immunsuppressiv medicin måste avbrytas ≥ 4 veckor före inskrivning
    • Andra antiproliferativa terapier än lymfodpletterande kemoterapi inom två veckor efter infusion
    • Antikroppsanvändning inklusive anti-CD20-behandling inom 4 veckor före infusion eller 5 halveringstider av den respekterade antikroppen, beroende på vilket som är längst
    • CNS-sjukdomsprofylax måste avbrytas > 1 vecka före BZ019-infusion (t. intratekalt metotrexat)
12. Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) och alla manliga deltagare måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder i minst 12 månader efter BZ019-infusion och tills CAR T-celler inte längre är närvarande genom PCR på två på varandra följande test

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med någon tidigare anti-CD19/anti-CD3-terapi eller någon annan anti-CD19-terapi
2. Behandling med någon tidigare genterapiprodukt inkluderar CAR-T-cellterapi.
3. Aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering av malignitet eller sekundär CNS-engagemang
4. Historik eller förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, kramper, pares, afasi, stroke, svåra hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller självimmun sjukdom med CNS-inblandning.
5. Tidigare allogen HSCT
6. Kvalificerad för och samtycker till ASCT
7. Annan kemoterapi än lymfodpletterande kemoterapi inom 2 veckor efter infusion
8. Undersökningsläkemedel inom de senaste 30 dagarna före screening
9. Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter infusion
10. Aktiv replikering av eller tidigare infektion med hepatit B eller aktiv hepatit C (HCV RNA-positiv)
11. HIV-positiva patienter
12. Okontrollerad akut livshotande bakteriell, viral eller svampinfektion (t. blodkultur positiv ≤ 72 timmar före infusion)
13. Instabil angina och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screening

14. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

    • Tillräckligt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs innan studiestart)
    • In situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande och utan tecken på återfall i minst 3 år före studien
    • En primär malignitet som är fullständigt resekerad och i fullständig remission i ≥ 5 år
15. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor
16. Hjärtarytmi kontrolleras inte med medicinsk behandling
17. Patienter på oral antikoagulationsbehandling inom 1 vecka före BZ019-infusion.
18. Tidigare behandling med någon adoptiv T-cellsterapi
19. Patienter med aktiva neurologiska autoimmuna eller inflammatoriska störningar (t.ex. Guillain Barres syndrom, amyotrofisk lateralskleros)
20. Annan protokollrelaterad inkludering/uteslutning kan gälla.