Estudo exploratório de células T receptoras de antígeno quimérico direcionadas a CD19 (BZ019) para linfoma de células B recidivante e refratário

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem

2. Idade ≥ 18 anos Indivíduos com linfoma de grandes células B recidivante ou refratário, incluindo: DLBCL,NOS, linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6, linfoma de células B transformadas, linfoma primário de células B do mediastino (PMCCL).

   • Sem resposta para a última quimioterapia:

     • Doença progressiva após a última quimioterapia ou
     • Doença estável após a última quimioterapia, e o tempo de manutenção da doença estável não foi superior a 6 meses após a última dose.

   • Ter falhado no transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) ou ser inelegível ou não consentir com o ASCT

     • Doença refratária após ASCT ou recidiva da doença dentro de 12 meses após o último ASCT (confirmado histologicamente) ou
     • Nenhuma resposta ou recidiva da doença para a última terapia após ASCT.

3. Os sujeitos devem receber tratamento adequado, incluindo pelo menos:

   • Tratado por anticorpo monoclonal CD20 (Rituximabe), exceto para CD20 negativo.
   • Quimioterapia incluindo antraciclina
4. Doença mensurável no momento da inscrição de acordo com os critérios de resposta revisados ​​do grupo de trabalho internacional para linfoma maligno.
5. Expectativa de vida ≥12 semanas
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que é 0 ou 1 na triagem.

7. Função adequada dos órgãos:

   • Função renal definida como:

     • Uma creatinina sérica de ≤1,5 ​​x Limite Superior do Normal (ULN) ou
     • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2

   • Função hepática definida como:

     • Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 5 vezes o LSN para a idade
     • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht; pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3,0 x LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
   • Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e oxigenação de pulso > 91% em ar ambiente
8. Hemodinamicamente estável e Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥ 45% confirmada por ecocardiograma ou Angiografia Multigated Radionuclídeo (MUGA)

9. Reserva adequada de medula óssea sem transfusões definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/μL
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 300/μL
   • Plaquetas ≥ 50000/μL
   • Hemoglobina > 8,0 g/dl
10. Deve ter um produto de aférese de células não mobilizadas aceitas para fabricação.

11. Estão excluídos os seguintes medicamentos:

    • Esteróides: As doses terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas > 72 horas antes da infusão de BZ019. No entanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteróides são permitidas: < 6 - 12 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente
    • Imunossupressão: Qualquer medicamento imunossupressor deve ser interrompido ≥ 4 semanas antes da inscrição
    • Terapias antiproliferativas diferentes da quimioterapia linfodepletora dentro de duas semanas após a infusão
    • Uso de anticorpo incluindo terapia anti-CD20 dentro de 4 semanas antes da infusão ou 5 meias-vidas do anticorpo em questão, o que for mais longo
    • A profilaxia da doença do SNC deve ser interrompida > 1 semana antes da infusão de BZ019 (p. metotrexato intratecal)
12. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) e todos os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por pelo menos 12 meses após a infusão de BZ019 e até que as células CAR T não estejam mais presentes por PCR em dois testes consecutivos

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com qualquer terapia anterior anti-CD19/anti-CD3 ou qualquer outra terapia anti-CD19
2. O tratamento com qualquer produto de terapia genética anterior inclui terapia com células CAR-T.
3. Envolvimento ativo do Sistema Nervoso Central (SNC) por malignidade ou envolvimento secundário do SNC
4. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou doença autoimune com envolvimento do SNC.
5. HSCT alogênico prévio
6. Elegível e consentindo com o ASCT
7. Quimioterapia diferente da quimioterapia linfodepletora dentro de 2 semanas após a infusão
8. Medicamento experimental nos últimos 30 dias antes da triagem
9. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a infusão
10. Replicação ativa ou infecção prévia com hepatite B ou hepatite C ativa (ARN do VHC positivo)
11. pacientes HIV positivos
12. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida (p. hemocultura positiva ≤ 72 horas antes da infusão)
13. Angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem

14. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária uma cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo)
    • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
    • Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 5 anos
15. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
16. Arritmia cardíaca não controlada com tratamento médico
17. Pacientes em terapia de anticoagulação oral dentro de 1 semana antes da infusão de BZ019.
18. Tratamento prévio com qualquer terapia adotiva de células T
19. Pacientes com doenças autoimunes ou inflamatórias neurológicas ativas (p. Síndrome de Guillain Barre, Esclerose Lateral Amiotrófica)
20. Outras inclusões/exclusões relacionadas ao protocolo podem ser aplicadas.