Studio esplorativo delle cellule T del recettore dell'antigene chimerico mirate al CD19 (BZ019) per linfoma a cellule B recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening

2. Soggetti di età ≥ 18 anni con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario, inclusi: DLBCL, NAS, linfoma a cellule B di alto grado con MYC e riarrangiamenti di BCL2 e/o BCL6, linfoma a cellule B trasformato, linfoma a cellule B primitivo del mediastino (PMBCL).

   • Nessuna risposta per l'ultima chemioterapia:

     • Malattia progressiva dopo l'ultima chemioterapia o
     • Malattia stabile dopo l'ultima chemioterapia e il tempo di mantenimento per la malattia stabile non era superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

   • O aver fallito il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) o non essere idoneo o non acconsentire all'ASCT

     • Malattia refrattaria dopo ASCT o recidiva entro 12 mesi dall'ultimo ASCT (confermato istologicamente) o
     • Nessuna risposta o malattia recidivante per l'ultima terapia dopo ASCT.

3. I soggetti devono ricevere un trattamento adeguato, che includa almeno:

   • Trattata con anticorpo monoclonale CD20 (Rituximab) ad eccezione di CD20 negativo.
   • Chemioterapia inclusa antraciclina
4. Malattia misurabile al momento dell'arruolamento secondo i criteri di risposta del gruppo di lavoro internazionale rivisti per il linfoma maligno.
5. Aspettativa di vita ≥12 settimane
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening.

7. Adeguata funzione degli organi:

   • Funzione renale definita come:

     • Una creatinina sierica di ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o
     • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2

   • Funzione epatica definita come:

     • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte l'ULN per età
     • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht; i pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
   • Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso > 91% in aria ambiente
8. Emodinamicamente stabile e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o angiografia multigated con radionuclidi (MUGA)

9. Adeguata riserva di midollo osseo senza trasfusioni definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/μL
   • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 300/μL
   • Piastrine ≥ 50000/μL
   • Emoglobina > 8,0 g/dl
10. Deve avere un prodotto di aferesi di cellule non mobilizzate accettato per la produzione.

11. Sono esclusi i seguenti farmaci:

    • Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte > 72 ore prima dell'infusione di BZ019. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 6 - 12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente
    • Immunosoppressione: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima dell'arruolamento
    • Terapie antiproliferative diverse dalla chemioterapia linfodepletiva entro due settimane dall'infusione
    • Uso di anticorpi inclusa la terapia anti-CD20 entro 4 settimane prima dell'infusione o 5 emivite dell'anticorpo rispettato, qualunque sia il più lungo
    • La profilassi delle malattie del sistema nervoso centrale deve essere interrotta > 1 settimana prima dell'infusione di BZ019 (ad es. metotrexato intratecale)
12. Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza) e tutti i partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 12 mesi dopo l'infusione di BZ019 e fino a quando le cellule CAR T non saranno più presenti mediante PCR su due prove consecutive

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con qualsiasi precedente terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19
2. Il trattamento con qualsiasi precedente prodotto di terapia genica include la terapia cellulare CAR-T.
3. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) per tumore maligno o coinvolgimento secondario del SNC
4. Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
5. Precedente trapianto allogenico
6. Idoneo e acconsentente all'ASCT
7. Chemioterapia diversa dalla chemioterapia linfodepletiva entro 2 settimane dall'infusione
8. Medicinale sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dello screening
9. Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'infusione
10. Replicazione attiva o precedente infezione da epatite B o epatite C attiva ( HCV RNA positivo )
11. Pazienti sieropositivi
12. Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)
13. Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening

14. Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

    • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
    • Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
    • Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato e in remissione completa per ≥ 5 anni
15. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
16. Aritmia cardiaca non controllata con la gestione medica
17. Pazienti in terapia anticoagulante orale entro 1 settimana prima dell'infusione di BZ019.
18. Trattamento precedente con qualsiasi terapia con cellule T adottive
19. Pazienti con disturbi neurologici autoimmuni o infiammatori attivi (ad es. sindrome di Guillain Barré, sclerosi laterale amiotrofica)
20. Potrebbero essere applicate altre inclusioni/esclusioni relative al protocollo.