CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（BZ019）治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的探索性研究

纳入标准：

1. 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意

2. 年龄≥18 岁的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤受试者，包括：DLBCL、NOS、具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤、转化 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）。

   • 最后一次化疗无反应：

     • 最后一次化疗后疾病进展或
     • 末次化疗后病情稳定，病情稳定维持时间不超过末次化疗后6个月。

   • 自体造血干细胞移植 (ASCT) 失败，或者不符合或不同意 ASCT

     • ASCT 后难治性疾病或最后一次 ASCT 后 12 个月内疾病复发（经组织学证实）或
     • ASCT 后最后一次治疗无反应或疾病复发。

3. 受试者必须接受充分的治疗，至少包括：

   • 除 CD20 阴性外，用 CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗。
   • 化疗包括蒽环类
4. 根据修订的恶性淋巴瘤国际工作组反应标准，入组时可测量疾病。
5. 预期寿命≥12周
6. 筛选时东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

7. 足够的器官功能：

   • 肾功能定义为：

     • 血清肌酐≤1.5 x 正常上限 (ULN) 或
     • 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 平方米

   • 肝功能定义为：

     • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 5 倍的年龄 ULN
     • 胆红素≤ 2.0 mg/dl，Gilbert-Meulengracht 综合征患者除外；如果 Gilbert-Meulengracht 综合征患者的总胆红素≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素≤ 1.5 x ULN，则可以纳入
   • 必须具有最低水平的肺储备，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉冲氧合 > 91% 室内空气
8. 血流动力学稳定且左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%，通过超声心动图或多门放射性核素血管造影 (MUGA) 证实

9. 无需输血的充足骨髓储备定义为：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000/μL
   • 绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥ 300/μL
   • 血小板≥50000/μL
   • 血红蛋白 > 8.0 克/分升
10. 必须具有接受制造的非动员细胞单采血液成分产品。

11. 以下药物除外：

    • 类固醇：治疗剂量的类固醇必须在输注 BZ019 前 > 72 小时停止。 但是，允许使用以下生理替代剂量的类固醇：< 6 - 12 mg/m2/day 氢化可的松或等效剂量
    • 免疫抑制：任何免疫抑制药物必须在入组前 ≥ 4 周停止
    • 输注后两周内进行除淋巴细胞清除化疗以外的抗增殖治疗
    • 抗体使用包括输注前 4 周内的抗 CD20 治疗或相关抗体的 5 个半衰期，以较长者为准
    • CNS 疾病预防必须在 BZ019 输注前 > 1 周停止（例如 鞘内注射甲氨蝶呤）
12. 有生育能力的女性（定义为生理上能够怀孕的所有女性）和所有男性参与者必须同意在 BZ019 输注后至少 12 个月内使用高效避孕方法，直到通过 PCR 检测 CAR T 细胞不再存在连续两次测试

排除标准：

1. 先前接受过任何先前的抗 CD19/抗 CD3 疗法或任何其他抗 CD19 疗法的治疗
2. 使用任何先前的基因治疗产品进行治疗，包括 CAR-T 细胞疗法。
3. 恶性肿瘤引起的主动中枢神经系统 (CNS) 受累或继发性中枢神经系统受累
4. 临床相关中枢神经系统病变的病史或存在，例如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或累及中枢神经系统的自身免疫性疾病。
5. 既往异基因 HSCT
6. 有资格并同意 ASCT
7. 输注后 2 周内接受淋巴细胞清除性化疗以外的化疗
8. 筛选前最后 30 天内的研究性医药产品
9. 输注后 2 周内的既往放射治疗
10. 活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎复制或先前感染（HCV RNA 阳性）
11. HIV阳性患者
12. 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 血培养阳性 ≤ 输注前 72 小时）
13. 筛选前 6 个月内出现不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞

14. 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

    • 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（在进入研究之前需要充分的伤口愈合）
    • 宫颈或乳腺原位癌，在研究前至少 3 年已接受治愈性治疗且无复发证据
    • 已完全切除且完全缓解 ≥ 5 年的原发性恶性肿瘤
15. 孕妇或哺乳期妇女
16. 无法通过医疗管理控制心律失常
17. 在 BZ019 输注前 1 周内接受口服抗凝治疗的患者。
18. 任何过继性 T 细胞疗法的既往治疗
19. 患有活动性神经自身免疫或炎症性疾病（例如 格林巴利综合征，肌萎缩侧索硬化症）
20. 其他与协议相关的包含/排除可能适用。