Explorative Studie von CD19-gerichteten chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (BZ019) für rezidiviertes und refraktäres B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden

2. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom, einschließlich: DLBCL, NOS, hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen, transformiertes B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL).

   • Kein Ansprechen auf die letzte Chemotherapie:

     • Progressive Erkrankung nach der letzten Chemotherapie bzw
     • Stabile Erkrankung nach der letzten Chemotherapie und die Erhaltungszeit für eine stabile Erkrankung war nicht länger als 6 Monate nach der letzten Dosis.

   • Entweder eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) fehlgeschlagen ist oder für eine ASCT nicht in Frage kommt oder ihr nicht zugestimmt hat

     • Refraktäre Erkrankung nach ASCT oder rezidivierende Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der letzten ASCT (histologisch bestätigt) oder
     • Kein Ansprechen oder Krankheitsrezidiv bei der letzten Therapie nach ASCT.

3. Die Probanden müssen eine angemessene Behandlung akzeptieren, einschließlich mindestens:

   • Behandelt mit monoklonalem CD20-Antikörper (Rituximab), außer CD20-negativ.
   • Chemotherapie einschließlich Anthrazyklin
4. Messbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien der internationalen Arbeitsgruppe für malignes Lymphom.
5. Lebenserwartung ≥12 Wochen
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), der beim Screening entweder 0 oder 1 ist.

7. Ausreichende Organfunktion:

   • Nierenfunktion definiert als:

     • Ein Serum-Kreatinin von ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder
     • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Leberfunktion definiert als:

     • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fache ULN für das Alter
     • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN beträgt
   • Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve aufweisen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % bei Raumluft
8. Hämodynamisch stabil und Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm oder Multigated Radionuclid Angiography (MUGA)

9. Angemessene Knochenmarkreserve ohne Transfusionen definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/μl
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 300/μl
   • Blutplättchen ≥ 50000/μl
   • Hämoglobin > 8,0 g/dl
10. Muss ein Aphereseprodukt aus nicht mobilisierten Zellen haben, das für die Herstellung akzeptiert wird.

11. Ausgenommen sind folgende Medikamente:

    • Steroide: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen > 72 Stunden vor der Infusion von BZ019 gestoppt werden. Die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig: < 6 - 12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent
    • Immunsuppression: Alle immunsuppressiven Medikamente müssen ≥ 4 Wochen vor der Einschreibung abgesetzt werden
    • Andere antiproliferative Therapien als eine lymphodepletierende Chemotherapie innerhalb von zwei Wochen nach der Infusion
    • Antikörperanwendung einschließlich Anti-CD20-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion oder 5 Halbwertszeiten des betreffenden Antikörpers, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
    • Die Prophylaxe von ZNS-Erkrankungen muss > 1 Woche vor der Infusion von BZ019 beendet werden (z. intrathekales Methotrexat)
12. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden) und alle männlichen Teilnehmer müssen sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden für mindestens 12 Monate nach der Infusion von BZ019 und bis keine CAR-T-Zellen mehr vorhanden sind (PCR) anzuwenden zwei aufeinanderfolgende Prüfungen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einer früheren Anti-CD19/Anti-CD3-Therapie oder einer anderen Anti-CD19-Therapie
2. Die Behandlung mit einem früheren Gentherapieprodukt, einschließlich der CAR-T-Zelltherapie.
3. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität oder sekundäre ZNS-Beteiligung
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfälle, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Selbstimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
5. Vorherige allogene HSCT
6. Berechtigt und einverstanden mit ASCT
7. Andere Chemotherapie als lymphodepletierende Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion
8. Prüfpräparat innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening
9. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion
10. Aktive Replikation oder frühere Infektion mit Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C (HCV-RNA-positiv)
11. HIV-positive Patienten
12. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. Blutkultur positiv ≤ 72 Stunden vor der Infusion)
13. Instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening

14. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (ausreichende Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich)
    • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor der Studie
    • Eine primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission befindet
15. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
16. Herzrhythmusstörungen, die nicht mit medizinischer Behandlung kontrolliert werden können
17. Patienten unter oraler Antikoagulationstherapie innerhalb von 1 Woche vor der BZ019-Infusion.
18. Vorbehandlung mit einer adoptiven T-Zelltherapie
19. Patienten mit aktiven neurologischen Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen (z. Guillain-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose)
20. Es können andere protokollbezogene Einschlüsse/Ausschlüsse gelten.