Průzkumná studie CD19-cílených chimérických antigenních receptorových T buněk (BZ019) pro recidivující a refrakterní B-buněčný lymfom

Kritéria pro zařazení:

1. Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas

2. Věk ≥ 18 let subjekty s relapsem nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem, včetně: DLBCL,NOS, B-buněčného lymfomu vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6, transformovaného B-buněčného lymfomu, primárního mediastinálního B-buněčného lymfomu (PMBCL).

   • Žádná odpověď na poslední chemoterapii:

     • Progresivní onemocnění po poslední chemoterapii resp
     • Stabilní onemocnění po poslední chemoterapii a doba udržení stabilního onemocnění nebyla delší než 6 měsíců po poslední dávce.

   • Buď selhala autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ASCT), nebo nejste způsobilí pro ASCT nebo s ní nesouhlasíte

     • Refrakterní onemocnění po ASCT nebo recidivující onemocnění do 12 měsíců po poslední ASCT (histologicky potvrzeno) popř.
     • Žádná odpověď nebo relaps onemocnění na poslední terapii po ASCT.

3. Subjektům musí být poskytnuta adekvátní léčba, včetně alespoň:

   • Léčeno CD20 monoklonální protilátkou (Rituximab) s výjimkou CD20 negativní.
   • Chemoterapie včetně antracyklinů
4. Měřitelné onemocnění v době zařazení podle revidovaných kritérií reakce mezinárodní pracovní skupiny pro maligní lymfom.
5. Očekávaná délka života ≥12 týdnů
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), který je při screeningu buď 0, nebo 1.

7. Přiměřená funkce orgánů:

   • Renální funkce definovaná jako:

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo
     • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Funkce jater definovaná jako:

     • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5násobek ULN pro věk
     • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem; pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní oxygenaci > 91 % na vzduchu v místnosti
8. Hemodynamicky stabilní a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % potvrzená echokardiogramem nebo multigovanou radionuklidovou angiografií (MUGA)

9. Přiměřená rezerva kostní dřeně bez transfuzí definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/μL
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 300/μL
   • Krevní destičky ≥ 50000/μL
   • Hemoglobin > 8,0 g/dl
10. Musí mít produkt aferézy nemobilizovaných buněk přijatý k výrobě.

11. Následující léky jsou vyloučeny:

    • Steroidy: Terapeutické dávky steroidů musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí BZ019. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky steroidů: < 6 - 12 mg/m2/den hydrokortison nebo ekvivalent
    • Imunosuprese: Jakákoli imunosupresivní léčba musí být vysazena ≥ 4 týdny před zařazením
    • Antiproliferativní terapie jiné než lymfodepleční chemoterapie do dvou týdnů po infuzi
    • Použití protilátek včetně anti-CD20 terapie během 4 týdnů před infuzí nebo 5 poločasů respektované protilátky, podle toho, co je delší
    • Profylaxe onemocnění CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí BZ019 (např. intratekální methotrexát)
12. Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy, které jsou fyziologicky schopné otěhotnět) a všichni účastníci mužského pohlaví musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi BZ019 a dokud nebudou CAR T buňky přítomny pomocí PCR na dva po sobě jdoucí testy

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba jakoukoli předchozí terapií anti-CD19/anti-CD3 nebo jakoukoli jinou terapií anti-CD19
2. Léčba jakýmkoli předchozím produktem genové terapie zahrnuje terapii CAR-T buňkami.
3. Postižení aktivního centrálního nervového systému (CNS) maligním nebo sekundárním postižením CNS
4. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
5. Předchozí alogenní HSCT
6. Způsobilost a souhlas s ASCT
7. Chemoterapie jiná než lymfodepleční chemoterapie do 2 týdnů po infuzi
8. Zkoušený léčivý přípravek během posledních 30 dnů před screeningem
9. Předcházející radiační terapie do 2 týdnů po infuzi
10. Aktivní replikace nebo předchozí infekce hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C (HCV RNA pozitivní)
11. HIV pozitivní pacienti
12. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce (např. pozitivní hemokultura ≤ 72 hodin před infuzí)
13. Nestabilní angina pectoris a/nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem

14. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

    • Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
    • In situ karcinom děložního čípku nebo prsu, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před studií
    • Primární malignita, která byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let
15. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
16. Srdeční arytmie nekontrolovaná lékařskou léčbou
17. Pacienti na perorální antikoagulační léčbě během 1 týdne před infuzí BZ019.
18. Předchozí léčba jakoukoli adoptivní T buněčnou terapií
19. Pacienti s aktivními neurologickými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami (např. Guillain Barre syndrom, amyotrofická laterální skleróza)
20. Může platit i jiné zahrnutí/vyloučení související s protokolem.