Eksplorativ undersøgelse af CD19-målrettede kimære antigenreceptor T-celler (BZ019) for recidiverende og refraktær B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer

2. Alder ≥ 18 år forsøgspersoner med recidiverende eller refraktær storcellet B-celle lymfom, herunder: DLBCL,NOS, højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer, transformeret B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL).

   • Intet svar for den sidste kemoterapi:

     • Progressiv sygdom efter sidste kemoterapi el
     • Stabil sygdom efter sidste kemoterapi, og vedligeholdelsestiden for stabil sygdom var ikke længere end 6 måneder efter sidste dosis.

   • Enten at have mislykket autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT), eller være ude af stand til eller ikke give samtykke til ASCT

     • Refraktær sygdom efter ASCT eller recidiverende sygdom inden for 12 måneder efter sidste ASCT (histologisk bekræftet) eller
     • Ingen respons eller recidiverende sygdom for den sidste behandling efter ASCT.

3. Forsøgspersoner skal accepteres tilstrækkelig behandling, herunder mindst:

   • Behandlet med CD20 monoklonalt antistof (Rituximab) bortset fra CD20 negativ.
   • Kemoterapi inklusive antracyklin
4. Målbar sygdom på tidspunktet for indskrivning i henhold til de reviderede internationale arbejdsgrupperesponskriterier for malignt lymfom.
5. Forventet levetid ≥12 uger
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus, der er enten 0 eller 1 ved screening.

7. Tilstrækkelig organfunktion:

   • Nyrefunktion defineret som:

     • Et serumkreatinin på ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller
     • Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Leverfunktion defineret som:

     • Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 5 gange ULN for alder
     • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undtagelse af patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom; patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Skal have et minimumsniveau af lungereserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og pulsiltning > 91 % på rumluft
8. Hæmodynamisk stabil og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekræftet ved ekkokardiogram eller multigated radionuklid angiografi (MUGA)

9. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve uden transfusioner defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000/μL
   • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 300/μL
   • Blodplader ≥ 50000/μL
   • Hæmoglobin > 8,0 g/dl
10. Skal have et afereseprodukt af ikke-mobiliserede celler godkendt til fremstilling.

11. Følgende medicin er udelukket:

    • Steroider: Terapeutiske doser af steroider skal stoppes > 72 timer før BZ019-infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 6 - 12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende
    • Immunsuppression: Al immunsuppressiv medicin skal stoppes ≥ 4 uger før indskrivning
    • Andre antiproliferative behandlinger end lymfodepletterende kemoterapi inden for to uger efter infusion
    • Antistofbrug inklusive anti-CD20-behandling inden for 4 uger før infusion eller 5 halveringstider af det respekterede antistof, alt efter hvad der er længst
    • CNS-sygdomsprofylakse skal stoppes > 1 uge før BZ019-infusion (f. intratekal methotrexat)
12. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) og alle mandlige deltagere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i mindst 12 måneder efter BZ019-infusion, og indtil CAR T-celler ikke længere er til stede ved PCR på to på hinanden følgende prøver

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med enhver tidligere anti-CD19/anti-CD3-terapi eller enhver anden anti-CD19-terapi
2. Behandling med et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt omfatter CAR-T-celleterapi.
3. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet eller sekundær CNS involvering
4. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller selvimmun sygdom med CNS-involvering.
5. Tidligere allogen HSCT
6. Berettiget til og samtykke til ASCT
7. Anden kemoterapi end lymfodepletterende kemoterapi inden for 2 uger efter infusion
8. Udredningslægemiddel inden for de sidste 30 dage før screening
9. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter infusion
10. Aktiv replikation af eller tidligere infektion med hepatitis B eller aktiv hepatitis C (HCV RNA positiv)
11. HIV-positive patienter
12. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før infusion)
13. Ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening

14. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før studiestart)
    • In situ karcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før undersøgelsen
    • En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥ 5 år
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinder
16. Hjertearytmi ikke kontrolleret med medicinsk behandling
17. Patienter i oral antikoagulationsbehandling inden for 1 uge før BZ019-infusion.
18. Forudgående behandling med enhver adoptiv T-celleterapi
19. Patienter med aktive neurologiske autoimmune eller inflammatoriske lidelser (f. Guillain Barres syndrom, amyotrofisk lateral sklerose)
20. Anden protokol-relateret inklusion/udelukkelse kan være gældende.