Badanie eksploracyjne ukierunkowanych na CD19 chimerycznych komórek T receptora antygenu (BZ019) w przypadku nawracającego i opornego na leczenie chłoniaka z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę

2. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B, w tym: DLBCL, NOS, chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacjami MYC i BCL2 i (lub) BCL6, chłoniak z transformowanych komórek B, pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia (PMBCL).

   • Brak odpowiedzi na ostatnią chemioterapię:

     • Postępująca choroba po ostatniej chemioterapii lub
     • Stabilizacja choroby po ostatniej chemioterapii, a czas utrzymania stabilnej choroby nie był dłuższy niż 6 miesięcy po ostatniej dawce.

   • Albo po nieudanym autologicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT) albo niekwalifikującym się lub nie wyrażającym zgody na ASCT

     • Choroba oporna na leczenie po ASCT lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po ostatnim ASCT (potwierdzony histologicznie) lub
     • Brak odpowiedzi lub nawrót choroby na ostatnią terapię po ASCT.

3. Pacjenci muszą zostać poddani odpowiedniemu leczeniu, w tym co najmniej:

   • Traktowane przeciwciałem monoklonalnym CD20 (rytuksymab), z wyjątkiem CD20-ujemnych.
   • Chemioterapia, w tym antracykliny
4. Mierzalna choroba w momencie rejestracji zgodnie ze zmienionymi kryteriami odpowiedzi międzynarodowej grupy roboczej dla chłoniaka złośliwego.
5. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
6. Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), który podczas badania przesiewowego wynosi 0 lub 1.

7. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Czynność nerek zdefiniowana jako:

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub
     • Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Czynność wątroby zdefiniowana jako:

     • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 razy GGN dla wieku
     • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta; pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta można włączyć, jeśli ich stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 3,0 x ULN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x ULN
   • Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność ≤ stopnia 1 i utlenowanie tętna > 91% na powietrzu pokojowym
8. Hemodynamicznie stabilna i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% potwierdzona przez echokardiogram lub wielobramkową angiografię radionuklidową (MUGA)

9. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego bez transfuzji definiowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/μl
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 300/μl
   • Płytki krwi ≥ 50000/μl
   • Hemoglobina > 8,0 g/dl
10. Musi mieć zaakceptowany do produkcji produkt aferezy niezmobilizowanych komórek.

11. Następujące leki są wykluczone:

    • Steroidy: Terapeutyczne dawki steroidów należy przerwać > 72 godziny przed infuzją BZ019. Dozwolone są jednak następujące fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: < 6 - 12 mg/m2/dobę hydrokortyzonu lub ekwiwalentu
    • Immunosupresja: Wszelkie leki immunosupresyjne należy odstawić na ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania
    • Terapie antyproliferacyjne inne niż chemioterapia limfodeplecyjna w ciągu dwóch tygodni od infuzji
    • Stosowanie przeciwciał, w tym terapia anty-CD20 w ciągu 4 tygodni przed infuzją lub 5 okresów półtrwania odpowiedniego przeciwciała, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
    • Profilaktykę chorób OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją BZ019 (np. metotreksat dokanałowy)
12. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) oraz wszyscy uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji BZ019 i do momentu, gdy limfocyty CAR T nie będą już obecne metodą PCR na dwa kolejne testy

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek wcześniejszą terapią anty-CD19/anty-CD3 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD19
2. Leczenie jakimkolwiek wcześniejszym produktem terapii genowej obejmuje terapię komórkami CAR-T.
3. Zajęcie aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór złośliwy lub wtórne zajęcie OUN
4. Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, napad padaczkowy, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
5. Wcześniejsze allogeniczne HSCT
6. Kwalifikuje się i wyraża zgodę na ASCT
7. Chemioterapia inna niż chemioterapia limfodeplecyjna w ciągu 2 tygodni od infuzji
8. Badany produkt leczniczy w ciągu ostatnich 30 dni przed badaniem przesiewowym
9. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od wlewu
10. Aktywna replikacja lub wcześniejsze zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C ( HCV RNA dodatni )
11. Pacjenci z HIV
12. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. dodatni wynik posiewu krwi ≤ 72 godziny przed infuzją)
13. Niestabilna dusznica bolesna i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym

14. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

    • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
    • Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem
    • Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez ≥ 5 lat
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
16. Zaburzenia rytmu serca niekontrolowane za pomocą środków medycznych
17. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwzakrzepowe w ciągu 1 tygodnia przed infuzją BZ019.
18. Wcześniejsze leczenie dowolną terapią adoptywną komórkami T
19. Pacjenci z czynnymi neurologicznymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillain-Barre, stwardnienie zanikowe boczne)
20. Mogą obowiązywać inne włączenia/wyłączenia związane z protokołem.