Предварительное исследование Т-клеток химерного антигенного рецептора, нацеленных на CD19 (BZ019), при рецидивирующей и рефрактерной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга.

2. Возраст ≥ 18 лет субъекты с рецидивирующей или рефрактерной В-крупноклеточной лимфомой, в том числе: ДВККЛ, БДУ, В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с MYC и перестройками BCL2 и/или BCL6, трансформированной В-клеточной лимфомой, первичной медиастинальной В-клеточной лимфомой (ПМБКЛ).

   • Нет ответа на последнюю химиотерапию:

     • Прогрессирующее заболевание после последней химиотерапии или
     • Стабильное заболевание после последней химиотерапии, и время поддержания стабильного заболевания не превышало 6 месяцев после последней дозы.

   • Либо неудачная аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ASCT), либо отсутствие права на ASCT или несогласие на нее

     • Рефрактерное заболевание после АТСК или рецидив заболевания в течение 12 месяцев после последней АТСК (гистологически подтвержденный) или
     • Отсутствие ответа или рецидив заболевания на последнюю терапию после ASCT.

3. Субъектам должно быть принято адекватное лечение, включающее как минимум:

   • Лечение моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), за исключением CD20-отрицательных.
   • Химиотерапия, включая антрациклин
4. Поддающееся измерению заболевание на момент включения в исследование в соответствии с пересмотренными критериями ответа международной рабочей группы на злокачественную лимфому.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), которое при скрининге равно 0 или 1.

7. Адекватная функция органов:

   • Функция почек определяется как:

     • Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x Верхний предел нормы (ВГН) или
     • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2

   • Функция печени определяется как:

     • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 раз превышает ВГН для возраста
     • Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта; пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   • Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация> 91% на комнатном воздухе.
8. Гемодинамически стабильный и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%, подтвержденная эхокардиограммой или многоканальной радионуклидной ангиографией (MUGA)

9. Адекватный резерв костного мозга без трансфузий определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 300/мкл
   • Тромбоциты ≥ 50000/мкл
   • Гемоглобин > 8,0 г/дл
10. Должен быть принят к производству продукт афереза ​​немобилизованных клеток.

11. Исключаются следующие лекарства:

    • Стероиды: Терапевтические дозы стероидов должны быть прекращены > 72 часов до инфузии BZ019. Однако разрешены следующие физиологические заместительные дозы стероидов: < 6–12 мг/м2/день гидрокортизона или эквивалента
    • Иммуносупрессия: прием любых иммунодепрессантов должен быть прекращен за ≥ 4 недель до включения в исследование.
    • Антипролиферативное лечение, кроме химиотерапии с лимфодеплетацией, в течение двух недель после инфузии
    • Использование антител, включая терапию анти-CD20, в течение 4 недель до инфузии или 5 периодов полувыведения соответствующего антитела, в зависимости от того, что дольше
    • Профилактика заболеваний ЦНС должна быть прекращена > за 1 неделю до инфузии BZ019 (например, интратекально метотрексат)
12. Женщины детородного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) и все участники-мужчины должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии BZ019 и до тех пор, пока ПЦР не перестанет обнаруживать CAR-Т-клетки. два последовательных теста

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение любой предшествующей анти-CD19/анти-CD3-терапией или любой другой анти-CD19-терапией
2. Лечение любым предшествующим продуктом генной терапии, включая терапию CAR-T-клетками.
3. Поражение активной центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием или вторичным поражением ЦНС
4. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковое заболевание, органический мозговой синдром или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
5. Предыдущая аллогенная ТГСК
6. Право и согласие на ASCT
7. Химиотерапия, отличная от лимфодеплетирующей химиотерапии, в течение 2 недель после инфузии
8. Исследуемый лекарственный препарат в течение последних 30 дней до скрининга
9. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после инфузии
10. Активная репликация или предшествующая инфекция гепатитом В или активным гепатитом С (положительный результат на РНК ВГС)
11. ВИЧ-положительные пациенты
12. Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии)
13. Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга

14. Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:

    • Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (до включения в исследование требуется адекватное заживление раны)
    • Карцинома in situ шейки матки или молочной железы, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до исследования.
    • Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет.
15. Беременные или кормящие (кормящие) женщины
16. Сердечная аритмия, не контролируемая медикаментозным лечением
17. Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию в течение 1 недели до инфузии BZ019.
18. Предшествующее лечение любой адоптивной терапией Т-клетками
19. Пациенты с активными неврологическими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз)
20. Может применяться другое включение/исключение, связанное с протоколом.