Statines pour la prévention de la progression de la maladie et de l'hospitalisation dans la cirrhose du foie (STATLiver)

Introduction Plusieurs études ont démontré les effets bénéfiques des statines dans les maladies vasculaires et cardiaques. Les statines ont des effets antithrombotiques, diminuent le stress oxydatif et l'inflammation de la paroi vasculaire et améliorent le dysfonctionnement endothélial en augmentant la production d'oxyde nitrique (NO) dans les cellules endothéliales.

Les statines peuvent également inhiber la fibrogenèse chez les rats cirrhotiques. Ces dernières années, une série d'études pilotes ont évalué les effets de la simvastatine sur l'hypertension portale et le risque de saignement variqueux.

Seules quelques études ont évalué l'efficacité des statines dans la cirrhose d'étiologie mixte et la cirrhose décompensée. Des essais cliniques de haute qualité se sont concentrés sur les effets hémodynamiques de la simvastatine sur l'hypertension portale. Les preuves à l'appui de l'utilisation des statines dans un contexte clinique réel et les données sur les effets sur l'inflammation et la génération de fibrose dans le foie chez l'homme sont très demandées.

Cadre de l'étude L'essai se déroulera dans des hôpitaux universitaires avec une référence tertiaire d'autres hôpitaux, départements et médecine générale. Les patients référés aux cliniques externes ou hospitalisés dans l'unité de gastro, l'hôpital Amager Hvidovre (AHH) et le département d'hépatologie et de gastro-entérologie, hôpital universitaire d'Aarhus (AUH), tous au Danemark sont éligibles pour l'inclusion.

Première partie de l'étude

Après le recrutement des 48 premiers participants, une évaluation de la faisabilité de l'essai sera effectuée sur les paramètres suivants :

i) les taux de recrutement, ii) l'allocation de ressources adéquates à l'essai, iii) la sécurité des participants.

La première partie de l'étude fournira des données pour mener une étude pilote sur les critères d'évaluation exploratoires de l'inflammation, de la protéomique et de la métabolomique.

La sous-étude appliquera la méthodologie suivante :

Les analyses initiales du matériel biologique sont effectuées en aveugle sur la base de l'ID de l'étude, sans révéler l'attribution à l'atorvastatine ou au placebo.

La comparaison entre les groupes est effectuée par répartition en aveugle, ce qui signifie que l'analyse est effectuée comme suit : groupe A contre groupe B, sans connaissance préalable du groupe qui a reçu le médicament actif.

L'évaluation scientifique et la traduction clinique des résultats et des données de l'étude ne sont effectuées qu'après la révélation du groupe qui a reçu le médicament actif.

Deuxième partie de l'étude

Si le comité directeur trouve que les trois conditions : recrutement, ressources et sécurité sont adéquates, l'essai se poursuivra dans la deuxième partie, avec le recrutement de jusqu'à 162 participants, comme requis pour équilibrer les critères d'évaluation cliniques.

Critères d'arrêt de l'intervention :

L'arrêt du médicament à l'essai sera effectué en cas de :

• Le participant retire son consentement éclairé.
• Les participants atteignent un critère d'évaluation principal (décès ou transplantation hépatique).
• Le participant subit des événements indésirables graves qui présentent un risque pour sa vie ou sa viabilité.
• Le participant développe une toxicité, une intolérance ou une allergie associée aux médicaments d'intervention.
• Le participant à l'essai est admis à l'hôpital pour une autre morbidité incompatible avec un traitement ultérieur par l'atorvastatine.
• L'aveuglement est révélé.
• Un participant à l'essai sera classé comme abandonné de l'étude s'il a ingéré moins de 55 % d'atorvastatine ou de placebo au jour 180.

Méthodes statistiques Les données seront analysées comme des mesures répétées Analyse de la variance (ANOVA). Des groupes indépendants seront comparés à l'aide de tests T non appariés ou de tests non paramétriques en fonction de la distribution de normalité des données. L'analyse de survie sera effectuée par des analyses de régression de Cox.

Les analyses statistiques seront effectuées selon le protocole et en intention de traiter les analyses.

Les données manquantes ne seront pas remplacées mais laissées en blanc dans l'analyse statistique. Pour les analyses en intention de traiter sur des mesures répétées, la dernière valeur disponible sera reportée à la dernière valeur.

Taille de l'échantillon

Les données antérieures peuvent indiquer que la durée médiane de survie avec le traitement témoin est de 35 mois. Si le vrai rapport de risque (risque relatif) des sujets témoins par rapport aux sujets expérimentaux est de 0,52, nous devrons étudier 70 sujets expérimentaux et 70 sujets témoins pour rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les courbes de survie expérimentale et témoin sont égales à la probabilité (puissance) 0,85. La probabilité d'erreur de type I associée au test de cette hypothèse nulle est de 0,05.

Avec un taux d'abandon prévu de 15 %, nous prévoyons d'inscrire au total 162 participants aux première et deuxième parties de l'étude, afin d'atteindre le critère d'évaluation clinique de la survie.

Audit L'essai sera approuvé par les autorités danoises de la santé et de la médecine et pourra faire l'objet d'un audit par cette institution, indépendamment du promoteur et des investigateurs. L'investigateur permet un accès direct aux données sources et aux documents (y compris les dossiers des patients) utilisés dans l'essai pour la surveillance, l'audit et/ou l'inspection des unités GCP et de l'Agence danoise des médicaments.

Biobanque Une biobanque contenant du sang et des tissus hépatiques est établie pour l'essai. La banque biologique contient les deux échantillons pour les analyses prévues, et en cas de matériel excédentaire, les échantillons seront stockés dans une banque biologique pour de futures recherches.

Toutes les enquêtes et tous les résultats dérivés de la banque biologique pour les recherches futures serviront à améliorer la vie et la santé des patients atteints de cirrhose du foie.

Approbation éthique de la recherche L'enregistrement par l'Agence danoise de protection des données a été effectué le 9 avril 2019. La demande d'approbation auprès des comités d'éthique scientifique de la région de la capitale du Danemark a été approuvée par : le 3 septembre 2019, avec des modifications approuvées par : le 20 janvier 2020 (protocole version 2) et le 7 août 2020 (protocole version 3).

Assistance juridique Des conseils juridiques pour les contrats et les accords sont fournis par le Centre pour l'innovation et la recherche, la région de la capitale du Danemark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Déclaration d'intérêts Les auteurs de ce protocole n'ont aucun intérêt financier (ne détiennent aucune participation, aucune propriété et ne fournissent pas de services universitaires) à des sociétés médicales impliquées dans la production ou la commercialisation de statines.

Assurance Les patients participant à cet essai seront assurés par l'assurance maladie nationale. Les participants à l'essai sont informés de cette relation dans des informations écrites sur les droits des participants à l'essai. Le promoteur et les investigateurs sont couverts par une assurance légale de l'AHH et de l'AUH.

Politique de diffusion Cette étude soutiendra une politique de libre accès et vise à préparer toutes les données collectées à la publication sous forme anonymisée dans une base de données en libre accès après diffusion des résultats prédéfinis de l'essai.