Statine per la prevenzione della progressione della malattia e l'ospedalizzazione nella cirrosi epatica (STATLiver)

Introduzione Diversi studi hanno dimostrato gli effetti benefici delle statine nelle malattie vascolari e cardiache. Le statine hanno effetti antitrombotici, riducono lo stress ossidativo e l'infiammazione della parete del vaso e migliorano la disfunzione endoteliale aumentando la produzione di ossido nitrico (NO) nelle cellule endoteliali.

Le statine possono anche inibire la fibrogenesi nei ratti cirrotici. Negli ultimi anni, una serie di studi pilota ha valutato gli effetti della simvastatina sull'ipertensione portale e sul rischio di sanguinamento da varici.

Solo pochi studi hanno valutato l'efficacia delle statine nella cirrosi ad eziologia mista e nella cirrosi scompensata. Studi clinici di alta qualità si sono concentrati sugli effetti emodinamici della simvastatina sull'ipertensione portale. Sono molto richieste prove a sostegno dell'uso delle statine in un contesto clinico reale e dati sugli effetti sull'infiammazione e sulla generazione di fibrosi nel fegato negli esseri umani.

Contesto dello studio La sperimentazione si svolgerà in ospedali universitari con invio terziario da altri ospedali, dipartimenti e medicina generale. I pazienti indirizzati alle cliniche ambulatoriali o ricoverati presso la Gastro Unit, Amager Hvidovre Hospital (AHH) e il Department of Hepatology and Gastroenterology, Aarhus University Hospital (AUH), tutta la Danimarca sono idonei per l'inclusione.

Studio parte prima

Dopo l'arruolamento dei primi 48 partecipanti verrà effettuata una valutazione della fattibilità della sperimentazione sui seguenti parametri:

i) tassi di reclutamento, ii) allocazione di risorse adeguate alla sperimentazione, iii) sicurezza per i partecipanti.

Lo studio parte uno fornirà dati per condurre uno studio pilota sugli endpoint esplorativi di infiammazione, proteomica e metabolomica.

Il sottostudio applicherà la seguente metodologia:

Le analisi iniziali del materiale biologico vengono eseguite in cieco sulla base dello studio ID, senza rivelare l'allocazione ad atorvastatina o placebo.

Il confronto tra i gruppi viene eseguito mediante allocazione in cieco, il che significa che l'analisi viene eseguita come: gruppo A rispetto al gruppo B, senza una conoscenza preliminare di quale gruppo ha ricevuto il farmaco attivo.

La valutazione scientifica e la traduzione clinica dei risultati e dei dati dello studio vengono eseguite solo dopo la rivelazione di quale gruppo ha ricevuto il farmaco attivo.

Studia la seconda parte

Se il comitato direttivo troverà adeguate tutte e tre le condizioni: reclutamento, risorse e sicurezza, lo studio proseguirà nella seconda parte, con l'arruolamento fino a 162 partecipanti come richiesto per bilanciare gli endpoint clinici.

Criteri per l'interruzione dell'intervento:

L'interruzione del farmaco sperimentale verrà eseguita in caso di:

• Il partecipante ritira il consenso informato.
• I partecipanti raggiungono un endpoint primario (morte o trapianto di fegato).
• Il partecipante sperimenta gravi eventi avversi che causano un rischio per la vita o la vitalità del partecipante.
• Il partecipante sviluppa tossicità, intolleranza o allergia associata all'intervento farmacologico.
• Il partecipante allo studio è ricoverato in ospedale per altra morbilità incompatibile con un ulteriore trattamento con atorvastatina.
• L'accecamento è rivelato.
• Un partecipante allo studio sarà classificato come abbandonato dallo studio se il partecipante ha ingerito meno del 55% di atorvastatina o placebo nei giorni 180.

Metodi statistici I dati saranno analizzati come misure ripetute Analisi della varianza (ANOVA). I gruppi indipendenti saranno confrontati utilizzando test T non appaiati o test non parametrici a seconda della distribuzione di normalità dei dati. L'analisi di sopravvivenza sarà effettuata mediante analisi di regressione di Cox.

Le analisi statistiche saranno eseguite come da protocollo e come intenzione di trattare le analisi.

I dati mancanti non verranno sostituiti ma lasciati vuoti nell'analisi statistica. Per analisi intent to treat su misure ripetute, l'ultimo valore disponibile verrà riportato all'ultimo valore.

Misura di prova

I dati precedenti possono indicare che il tempo di sopravvivenza mediano del trattamento di controllo è di 35 mesi. Se il vero rapporto di rischio (rischio relativo) dei soggetti di controllo rispetto ai soggetti sperimentali è 0,52, avremo bisogno di studiare 70 soggetti sperimentali e 70 soggetti di controllo per rifiutare l'ipotesi nulla che le curve di sopravvivenza sperimentale e di controllo siano uguali alla probabilità (potenza) 0,85. La probabilità di errore di tipo I associata al test di questa ipotesi nulla è 0,05.

Con un tasso di abbandono previsto del quindici percento, prevediamo di arruolare un totale di 162 partecipanti allo studio parte uno e due, per raggiungere l'endpoint clinico della sopravvivenza.

Auditing Lo studio sarà approvato dalle Autorità danesi per la salute e la medicina e potrebbe essere soggetto a audit da parte di questa istituzione, indipendente dallo sponsor e dai ricercatori. L'investigatore consente l'accesso diretto ai dati e ai documenti di origine (comprese le cartelle cliniche dei pazienti) utilizzati nella sperimentazione per il monitoraggio, l'audit e/o l'ispezione da parte delle unità GCP e dell'Agenzia danese per i medicinali.

Biobanca Per la sperimentazione viene istituita una biobanca contenente sangue e tessuto epatico. La biobanca contiene entrambi i campioni per le analisi pianificate e, in caso di materiale in eccesso, i campioni verranno conservati in una biobanca per ricerche future.

Tutte le indagini ei risultati derivati ​​dalla biobanca per la ricerca futura serviranno allo scopo di migliorare la vita e la salute dei pazienti con cirrosi epatica.

Approvazione etica della ricerca La registrazione da parte dell'Agenzia danese per la protezione dei dati è stata condotta il 9 aprile 2019. La domanda di approvazione presso i comitati etici scientifici della regione della capitale della Danimarca è stata approvata entro: 3 settembre 2019, con modifiche approvate entro: 20 gennaio 2020 (protocollo versione 2) e 7 agosto 2020 (protocollo versione 3).

Assistenza legale La consulenza legale per contratti e accordi è fornita dal Centre for Innovation and Research, The Capital Region of Denmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Dichiarazione di interessi Gli autori di questo protocollo non hanno interessi finanziari (non detengono partecipazioni, proprietà e non forniscono servizi accademici) a società mediche coinvolte nella produzione o commercializzazione di statine.

Assicurazione I pazienti che partecipano a questa sperimentazione saranno assicurati tramite l'assicurazione nazionale del paziente. I partecipanti alla sperimentazione sono informati di questa relazione in informazioni scritte sui diritti del partecipante alla sperimentazione. Lo sponsor e gli investigatori sono coperti dall'assicurazione legale di AHH e AUH.

Politica di diffusione Questo studio sosterrà una politica di accesso aperto e mira a preparare tutti i dati raccolti alla pubblicazione in forma anonima in un database ad accesso aperto dopo la diffusione dei risultati della sperimentazione predefiniti.